CORONARY – CABG Off or On Pump Revascularization Study | Application
CORONARY – CABG Off or On Pump Revascularization Study
Registration number: OLL-54831
Ansökan om forskningsbidrag ur Donationsstiftelserna 2009
Application started by: Domingos Souza, 2009-05-01
Professional title at the time of application: Överläkare
Work place at the time of application: Thoraxkliniken, Universitetssjukhuset Örebro
Last updated / corrected by: Domingos Souza, 2009-05-07
Application received by: Forskningskommittén i Örebro läns landsting
RejectedRejected
Applicant: Domingos Souza
Läkare, Kärl-Thoraxkliniken, Universitetssjukhuset i Örebro

Övergripande projektinformation

Arbetsplats

USÖ:Thoraxkliniken

Anställning

Sökanden är tillsvidareanställd i ÖLL

Del i utbildning

Ej del i utbildning

Fortsättningsansökan

Nej

Ansöker om medel ur Särfond:

Cancer-, hjärt- och kärlsjukdomar, USÖ

Projektets innehåll

Beräknad projektstart

2009-05-25

Beräknat projektslut

2016-11-25

Sammanfattning

Vid en kranskärlsoperation kopplas förträngda blodkärl på hjärtat förbi med hjälp av andra blodkärl för att på så sätt förbättra blodflödet till hjärtat och därmed förbättra hjärtfunktionen. I dagsläget används två metoder vid kranskärlskirurgi, med eller utan hjärtlungmaskin.

Kranskärlsoperation genomförd med hjärtlungmaskin kallas för ”on-pump” och innebär att hjärtat stoppas och hjärtlungmaskinen tar över hjärtats och lungornas funktioner. Operationen genomförs sedan med hjärtat vilande. Metoden är välbeprövad och har använts för miljontals patienter världen över, men kan medföra risker som skador på hjärta, hjärna eller njurar samt behov av blodtransfusion.

Kranskärlskirurgi genomförd utan hjärtlungmaskin kallas för ”off-pump”. Hjärtat arbetar då som vanligt under operationen. Metoden ger en mindre risk för skador på hjärta, hjärna och njurar och mindre behov av blodtransfusion. Metoden är dock mer tekniskt krävande, eftersom hjärtat inte är stilla under operationen, vilket kan leda att förbikopplingarna av de förträngda kärlen inte blir optimala och kan behöva göras om.

I dagsläget finns inga klara belägg för att den ena metoden är bättre än den andra. Syftet med denna studie är därför att jämföra för- och nackdelar med de båda metoderna.
Studien är initierad av läkare vid McMaster University/Hamilton Health Sciences i Kanada. Totalt kommer 4 700 patienter i Amerika, Asien och Europa att medverka i studien. I Sverige kommer ett 50 tal patienter att ingå.

Patienterna väljs slumpmässigt till att opereras on- eller off-pump och följs sedan i studien med avseende på kardiovaskulära sjukdomar, andra komplikationer och livskvalitet under ca 5 år, genom både telefonuppföljning och återbesök.

MeSH (kontrollerad vokabulär inom medicinsk vetenskap för sökning)

information Added MeSH terms
Coronary Artery Bypass, Off-Pump
Coronary artery bypass surgery on a beating HEART without a CARDIOPULMONARY BYPASS (diverting the flow of blood from the heart and lungs through an oxygenator).

Bakgrund

Kranskärlskirurgi genomförs konventionellt genom att patienten kopplas till en s k hjärtlungmaskin, där en pump tar över hjärtats och lungornas funktioner under operationen. Metoden kallas för on-pump CABG och har använts på miljontals patienter världen över. Metoden innebär att kirurgen kan genomföra operationen när hjärtat är stilla, vilket ger en god överblick över hjärtat. Metoden kräver dock aorta kanylering, då blodet från hjärtat leds via en kanyl i aorta till hjärtlungmaskinen för att syresättas och sedan åter transporteras ut i kroppen via aortan. Själva metoden med aorta kanylering och användande av hjärtlungmaskin har visats medföra en hel del komplikationer såsom ischemi (kärlkramp, hjärtinfarkt) (3,11), stroke (9), neuro-kognitiv dysfunktion, försämrad njurfunktion, ökat behov av blodtransfusioner (10), förmaksflimmer (5,4) och även peri-operativ mortalitet (~2%).
För att minska riskerna för dessa komplikationer har det under de senaste 10 åren utvecklats en teknik där patientens hjärta fortsätter att arbeta under operationen. Med denna metod behövs inte aorta kanylering och patienten behöver inte kopplas till en hjärtlungmaskin. Metoden kallas för off-pump CABG. Vissa menar att off-pump metoden leder till signifikanta minskningar vad gäller uppkomst av de komplikationer som on-pump CABG medför, såsom förmaksflimmer, försämrad njurfunktion, ökat behov av blodtransfusioner, långa vårdtider och stroke (8). Det finns ett flertal mindre studier där CABG off-pump och on-pump har jämförts. Studierna har dock haft otillräcklig styrka (power) för att kunna detektera och säkerställa viktiga skillnader.
Vissa data tyder således på att off-pump CABG skulle vara bättre än on-pump CABG, men kvaliteten på re-vaskulariseringen är också en viktig faktor att ta i beaktande. Resultat från genomförda studier tyder på att färre grafts (förbikopplingar) läggs vid off-pump CABG, vilket medför en lägre re-vaskulariseringsgrad, och som därmed kan påverka resultatet av operationen samt även prognosen för patienten. Någon studie har påvisat en signifikant mindre öppetstående grad hos graft som använts vid off-pump CABG i jämförelse med grafts som använts vid on-pump CABG (1). Resultat har även visat på en minskad överlevnads frekvens vid off-pump CABG i jämförelse med on-pump CABG samt även att behovet av ytterligare re-vaskularisering uppkommit tidigare (7).
Diskussioner förs över resultaten om fördelar med off-pump CABG, då det inte genomförts så många adekvat designade studier (2,6,12). Det finns därför ett stort behov av en studie för att både kortsiktigt och långsiktigt utvärdera säkerhet och effektivitet vid off-pump CABG.

Oklarheter finns också gällande de ekonomiska aspekterna. Off-pump CABG kan potentiellt reducera kostnaderna för kranskärlskirurgin på kort sikt pga minskade komplikationer, men kanske inte i ett längre tidsperspektiv om metoden visar sig medföra ett ökat behov av upprepade re-vaskulariseringar för patienterna längre fram i tiden.

Syfte

Syftet med studien är att ordentligt utvärdera säkerhet, effekt och kostnadseffektivitet vid off-pump CABG, både på kort och lång sikt.

Frågeställning / Hypotes /Teoretisk referensram

Primär frågeställning:
Minskar riskerna för uppkomst av allvarliga vaskulära händelser på kort sikt (30 dagar efter operationen) hos patienter som genomgår kranskärlskirurgi med off-pump metoden (off-pump CABG) i jämförelse med kranskärlskirurgi utförd med on-pump metoden (on-pump CABG) och kvarstår i så fall den gynnsamma effekten/resultatet även på lång sikt (5 år efter operationen)?

Primära utfallsvariabler är total mortalitet, stroke, icke dödlig hjärtinfarkt och nyupptäckt njursvikt vid 30 dagar och efter 5 år samt efter 5 år även behov av upprepade revaskulariseringar.

Sekundär frågeställning:
Minskar kostnaderna för kranskärlskirurgi utförd med off-pump CABG kortsiktigt (30 dagar efter operationen) samt långsiktigt (5 år efter operationen) i jämförelse med kranskärlskirurgi genomförd med on-pump CABG (kostnadseffektivitetsanalys)?


Metod: Urval

Detta är en stor prospektiv, randomiserad, kontrollerad, internationell multicenterstudie där CABG genomförd med off-pump metoden jämförs med CABG genomförd med on-pump metoden. Studien är akademiskt initierad från McMaster University/Hamilton Health Sciences i Kanada och kommer att genomföras på 100 center i Amerika, Asien och Europa.

Totalt kommer 4 700 patienter att ingå i studien, varav 47 patienter kommer att ingå vid Thoraxkliniken på USÖ.

Patienter som skall genomgå CABG och uppfyller inklusions kriterierna, men inga av exklusions kriterierna informeras om studien och kan efter skriftligt samtycke inkluderas i studien. Patienten randomiseras till off-pump eller on-pump CABG. Randomisering sker blockvis och stratifiering sker centervis. Eftersom det pre- och post-operativa omhändertagandet av patienten skiljer sig åt mellan de olika metoderna saknas förutsättningarna för att studien skulle kunna vara blindad för patienten eller den personal som medverkar.

Metod: Genusperspektiv

Effekten av de två operationsteknikerna på olika sub-grupper bland annat fördelade på kön kommer att jämföras genom stratifierad analys med logistisk regression eller Cox proportionella riskmodell. På detta sätt kommer man att kunna finna viktiga könsskillnader både vad gäller komplikationer och effekt på både kort och lång sikt. Det kan visa sig att den ena metoden har bättre resultat för det ena könet än det andra.

Metod: Studiegrupper

Studien innefattar två primära utfall, det första utfallet är risken för 30 dagars kardiovaskulär sjuklighet och det andra utfallet är risken vid 5 år. Dessa utfall korrelerar till varandra och upprepade test tas hänsyn till i studiens powerkalkyl. Typ 1 felet (dubbelsidig signifikansnivå) för första utfallet är 0,048 och för det andra 0,01.
Studien avser att inkludera 4700 patienter och detta ger 80 % power att detektera 28 % relativ risk reduktion (RRR) för första primära utfallet när risken förväntas vara 8,86 % i hög risk gruppen (on pump CABG).
Det andra primära utfallet ger 90 % power att upptäcka 20 % RRR, när risken förväntas vara 22 % i hög risk gruppen. Kalkylerna tar också hänsyn till en viss förväntad cross-over frekvens och ”loss to follow up”. Antalet patienter kommer att delas upp på 100 center med 47 patienter/center.

Patienter som kommer till Thoraxkliniken vid USÖ, för att genomgå CABG (en-, två eller trekärlssjuka) informeras skriftligen och muntligen om studien och tillfrågas om deltagande. De kan sedan inkluderas om de uppfyller alla inklusionskriterier och inga av exklusionskriterierna.

Inklusionskriterier:
1. Patienter som skall genomgå kranskärlskirurgi med median sternotomi
2. Skriftligt informerat samtycke
3. Ålder > eller = 21 år
4. Uppfyller en eller fler av följande riskfaktorer;
- Ålder > eller = 70 år
- Perifer vaskulär sjukdom (tidigare perifer bypass eller amputation eller ABI < 0.80)
- Cerebrovaskulär sjukdom (tidigare stroke, TIA, carotis stenos > 70 %)
- Njurinsufficiens (kreatenin över normala gränsvärdet)
- Ålder > 60 år samt uppfyller ett av följande kriterier;
- diabetes (orala hypoglykemiska läkemedel och/eller insulin)
- brådskande behov av revaskularisering (väntar inneliggande på sjukhus)
- ejektionsfraktion i vänster kammare < 35 %
- röker eller har tidigare rökt (inom ett år till randomisering)

Exklusionskriterier;
1. Annan typ av samtidigt hjärtkirurgiskt ingrepp samtidigt som CABG.
2. Kontraindikation för off-pump CABG eller on-pump CABG (kalcifiering av aorta, intramuskulär LAD, kalcifierade koronarer, små målkärl)
3. Samtidig livshotande sjukdom som förväntas ge en livslängd på mindre än 2 år
4. Tidigare medverkan i denna studie
5. Akut CABG operation (omedelbar re-vaskularisering för hemodynamisk instabilitet)
6. CABG re-operation

Metod: Datainsamling och mätprocedur

Patienter som inkluderas i studien kommer innan operationen att få utföra ett MoCA test (Montreal Cognitive Assessment). MoCA är ett snabbt screening-instrument för lätt kognitiv funktionsnedsättning. Det utvärderar olika kognitiva domäner; uppmärksamhet och koncentration, exekutiva funktioner, minne, språklig förmåga, visuokonstruktiva förmågor (bilda helheter av delar), abstrakt tänkande, räkneförmåga och orientering. Patienten kommer även att få utföra detta test vid utskrivning samt efter 30 dagar, 1 år och vid ett sista besök som genomförs efter ~ 5 år.

Patienten kommer att få genomföra ytterligare två kongitiva funktionstester; Trail Making Test (TMT) och Digit Symbol Substitution Test (DSST ). Patienten får även fylla i ett formulär för hälsorelaterad livskvalitet, EQ5D. Samtliga tester/ifyllande av formulär genomförs vid samma tidpunkt i studien dvs. innan operationen, vid utskrivning samt efter 30 dagar, 1 år och vid avslutsbesöket efter ca 5 år.

Kranskärlsoperationen genomförs sedan enligt de kliniska riktlinjer som finns för respektive metod, vilket även gäller för vården av patienten efter operationen.

Patienten kallas på återbesök för uppföljning efter 30 dagar, efter 1 år samt efter ca 5 år. Dessutom kommer patienten att kontaktas för uppföljning via telefon efter 6 månader samt 2, 3 och 4 år efter operationen.

I studien ingår även en kostnadsanalys, där de totala kostnaderna och resursbehoven kommer att analysera vid 30 dagar och efter 5 år. Kostnaderna kommer att sammanställas för båda operationsmetoderna i varje land som medverkar i studien.

Rutinprover (hjärtenzymer och njurfunktionsprov) kommer att tas under studien och analyseras vid kemlab på USÖ. Samtliga prover är rutinprover och alla utom ett (njurfunktionsprov vid utskrivning) tas oavsett om patienten medverkar i studien eller inte. Proverna destrueras direkt efter analys, inga prover kommer att sparas i biobank för senare analys. Blodprovstagning kommer att ske vid 4 tillfällen under vårdtiden (innan operation, dag 1, dag 2 samt vid utskrivning) och totalt kommer 20 ml att tas (8 ml + 4 ml + 4 ml + 4 ml). Utöver vad som är rutin tas således endast 4 ml i studiesyfte.

Utöver detta kommer blodprov att tas för att studera sambandet mellan trombocytfunktion (trombocyternas huvuduppgift är att bidra till blodets levring, koagulering) och blödningskomplikationer samt även graftoklusion (stopp i kärlgraft) hos patienterna. För att studera detta kommer ca 12 ml blod att tas vid tre tillfällen (innan operation, dag 1 samt vid utskrivning), med en total volym ca 36 ml blod. Prover för analys av koagulationsfaktorer kommer att frysas och förvaras i biobank på USÖ fram till analys. Samtliga prover destrueras efter analys, inga prover sparas för ytterligare analyser.

Data som samlas in under studien kodas så att patienten endast identifieras med en studiekod och initialer, inte med namn eller personnummer. Endast projektansvarig och medarbetare på thoraxkliniken, USÖ har tillgång till kodnyckeln, med vilken det går att koppla uppgifterna till patienten.

Journalföring sker enligt klinisk praxis.

Data som samlas in under studien registreras på CRF (Case Report Form -patientformulär). Data från CRF överförs sedan till McMaster University/Hamilton Health Sciences i Kanada som är ansvariga för studien. Insamlat data överförs till en databas, med begränsad tillgång så att endast auktoriserad personal har tillgång till insamlat data.

Under studien kommer tre interimsanalyser att genomföras gällande säkerhet och effekt. Interimsanalyserna kommer att genomföras när data från 30-dagars uppföljningen finns tillgängliga för 25% respektive 50% och 75% av patienterna.

Metod: Databearbetning och analys

Enligt principen ”intention to treat”, är det vid ”tid till händelse”- analysen att föredra att använda Cox regression vid 30 dagars utfallet, men först kommer antagandet med proportionella risker testas med hjälp av en behandlingsgrupp och tid interaktions term. Om detta antagande bryts, använder vi logistisk regression för att summera skillnaderna beroende på behandling. Om de proportionella riskerna håller för utfallen inom 30 dagar forstätter man enligt följande; Tid till första händelse av en av komponenterna i kluster (total dödlighet, stroke, hjärtinfarkt, njursvikt) presenteras med Kaplan-Meiers överlevnadskurvor och jämförelserna mellan de två grupperna görs genom log-rank test. Behandlingseffekten mäts genom risk-ratiot och 95 % konfidensintervall kommer deriveras med Cox proportionella risk modell för första primära utfallet vid 30 dagar. För den andra primära utfallsvariabeln vid 5 år, förväntas behandlingseffekten följa en icke proportionell riskmodell och därför kommer behandlingseffekten och dess 95 % konfidensintervall att uppskattas med en logistisk regression. Dock tar denna metod inte hänsyn till skillnader vid uppföljning eller känslighet, så en sekundär Cox modell bör användas, med en extra tidsberoende co-variabel, som är en interaktionsterm mellan behandlingen och överlevandstiden. Denna tidsberoende behandlingseffekt kommer också undersökas med Aalen´s additativa riskmodell.

I den sekundära analysen jämförs incidensen av kardiovaskulära händelser (hjärtstopp, stroke, hjärtinfarkt, njursvikt) och re-vaskulisering ( tex CABG) enligt samma strategi. Effekten av de två operationsteknikerna på olika sub-grupper (patienter med diabetes, njursvikt, hjärtsvikt, cerebrovaskulära sjukdomar samt vänsterkammarfunktion, antal sjuka kärl, kön och ålder) kommer att jämföras genom stratifierad analys med logistisk regression eller Cox proportionella riskmodell.


Förväntat resultat / Klinisk betydelse

I dagsläget finns det inga säkra data som påvisar att CABG gjord on-pump eller off-pump är bättre eller säkrare för patienten än den andra metoden. Det är därför mycket viktigt att genomföra denna stora internationella multicenter studie.

Förhoppningen är att resultaten från studien skall visa vilken av metoderna som är mest kostnadseffektiv och den säkraste och effektivaste för patienter som genomgår CABG både kortsiktigt och långsiktigt. Resultaten kan därmed komma att ligga till grund för val av operationsmetod vid CABG i framtiden både i Sverige och internationellt.

Även en liten reducering av viktiga kliniska händelser som död, stroke och hjärtinfarkt kan ha stora hälso- och ekonomiska effekter p.g.a. det stora antalet CABG operationer som görs (1-2 miljoner om året i världen och cirka 400 i Örebro).

Det är viktigt att USÖ som universitetssjukhus är med i sådana här stora, internationella, multicenterstudier och deltar i forskargrupper som inkluderar stora internationella namn.

Referenser

  1. Khan NE, De Souza A, Mister R, Flather M, Clague J, Davies S, Collins P, Wang D, Sigwart U, Pepper J.
    N Engl J Med. 2004:350(1):21-8.
  2. Mack MJ, Brown PP, Kugelmass AD, Battaglia SL, Tarkington LG, Simon AW, Culler SD, Becker ER.
    Ann Thorac Surg. 2004:77(3):761-6; discussion 76.
  3. Opie LH, Commerford PJ, Gersh BJ.
    Lancet 2006:367(9504):69-78.
  4. Racz MJ, Hannan EL, Isom OW, Subramanian VA, Jones RH, Gold JP, Ryan TJ, Hartman A, Culliford AT, Bennett E, Lancey RA, Rose EA.
    J Am Coll Cardiol. 2004:43(4):557-64.
  5. Stamou SC, Hill PC, Dangas G, Pfister AJ, Boyce SW, Dullum MK, Bafi AS, Corso PJ.
    Stroke 2001:32(7):1508-13.
  6. Wijeysundera DN, Beattie WS, Djaiani G, Rao V, Borger MA, Karkouti K, Cusimano RJ.
    J Am Coll Cardiol. 2005:46(5):872-82.

Bilagor - obligatoriska

Ansökan etisk prövning

checked Ja
not checked Nej

Datum för Etikprövningsnämndens beslut

2009-04-08

Diarienummer för Etikprövningsnämndens beslut

Dnr 2009/085

Kommentar etisk prövning

Nämnden påpekar att orden off-pump och on-pump ska översättas korrekt i forskningspersonsinformationen.

Biobankslagen

checked Ansökan om tillgång till provsamling och personuppgift enl Biobankslagen (SFS 2002:297) är gjord eller planeras. Sådan ansökan ska göras vid all forskning där humanbiologiskt material ingår.
not checked Ansökan ej aktuell.

Tillstånd andra myndigheter

Ej applicerbart

Eventuella övriga bilagor

Attachments

word document Bilaga 1 - Studiebudget CORONARY.doc
Enkel studiebudget - CORONARY
File size: 22 kB

Ekonomisk översikt och äskande

Budget och äskande

 Kort beskrivning av kostnadernaAnsöker hos Forskningskommittén(kr)
Personal som medverkar i projektetForskningssjuksköterska20%-25% i 5-6 år + extra 20-25% under de 2 första åren = 608000 SEK (se bilaga 1 Studiebudget)160000 SEK
Konsulter  
Medicinsk service  
Utrustning  
Resekostnader m.m.  
Övrigt  
Summa608000160000
DescriptionShort description of the costSum
Projektets kostnad, totalt och för denna ansökan608000 SEK
448000 SEK erhålls från Kanada
160 000
Sum 160 000

Decision

Decision date: 2009-06-05

Brief description of each costApplied sumDecision SEKDecision comment
Projektets kostnad, totalt och för denna ansökan
608000 SEK
448000 SEK erhålls från Kanada
160 0000 
sum160 0000 
Västerbottens läns landsting
901 89 Umeå

CORONARY – CABG Off or On Pump Revascularization Study | Application, from FoU Västerbottens Läns Landsting
http://www.fou.nu/is/vll/ansokan/54831