1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Flt3-ligand and autoimmune diseases

Sammanfattning av projektet

Vårt projekt syftar till etablering av nya diagnostiska och prediktiva markörer för CNS-inflammation vid autoimmun sjukdom.
Primärt sjögrens syndrom (pSS) och systemisk lupus erythematosus (SLE) är svåra, immunkomplexmedierade reumatiska systemsjukdomar som kan vara livshotande eftersom de engagerar i alla kroppens vävnader, inklusive centrala nervsystemet (CNS). Diagnostiska markörer för CNS-inflammation vid pSS och SLE är osäkra och sålunda också möjligheterna till framgångsrik behandling. I vår tidigare forskning kring ledgångsreumatism fann vi starka belägg för diagnostiska och prediktiva effekter av en hematopoetisk tillväxt- och differentieringsfaktor, Flt3 och dess ligand, på celldifferentiering och antigenpresentation, mekanismer som triggar igång och leder till progress av immunkomplexmedierade sjukdomar. Vi tror därför att Flt3-ligand kan vara av betydelse för uppkomst och progress av pSS och SLE, i synnerhet med inriktning mot CNS. Vi avser därför mäta nivåer av Flt3-ligand i likvor och blod hos patienter med pSS och SLE och relatera dessa till markörer för inflammation, vävnadsskada och immunaktivering i CNS. Dessa markörer hos pSS och SLE kommer jämföras friska individer och patienter med ett vanligt förekommande icke-inflammatoriskt tillstånd med symptom från CNS, Alzheimers sjukdom (AD).Vårt projekt ökar möjligheter till diagnostik och monitorering av pågående vävnadsskada i CNS, grad och intensitet av förstörelse, omfattning av reparativa processer. Det öppnar nya möjligheter till monitorering av behandling.Det har stor klinisk betydelse för patienter med sjukdomar i CNS.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

Inlagda MeSH-termer

Adjuvants, Immunologic

Substances that augment, stimulate, activate, potentiate, or modulate the immune response at either the cellular or humoral level. The classical agents (Freund's adjuvant, BCG, Corynebacterium parvum, et al.) contain bacterial antigens. Some are endogenous (e.g., histamine, interferon, transfer factor, tuftsin, interleukin-1). Their mode of action is either non-specific, resulting in increased immune responsiveness to a wide variety of antigens, or antigen-specific, i.e., affecting a restricted type of immune response to a narrow group of antigens. The therapeutic efficacy of many biological response modifiers is related to their antigen-specific immunoadjuvanticity.

Adult

A person having attained full growth or maturity. Adults are of 19 through 44 years of age.

Aged

A person 65 through 79 years of age. For a person older than 79 years, AGED, 80 AND OVER is available.

Aged, 80 and over

A person 80 years of age and older.

Animals

Unicellular or multicellular, heterotrophic organisms, that have sensation and the power of voluntary movement. Under the older five kingdom paradigm, Animalia was one of the kingdoms. Under the modern three domain model, Animalia represents one of the many groups in the domain Eukarya.

Arthritis, Rheumatoid

A chronic systemic disease, primarily of the joints, marked by inflammatory changes in the synovial membranes and articular structures, widespread fibrinoid degeneration of the collagen fibers in mesenchymal tissues, and by atrophy and rarefaction of bony structures. Etiology is unknown, but autoimmune mechanisms have been implicated.

B-Lymphocytes

Lymphoid cells concerned with humoral immunity. They are short-lived cells resembling bursa-derived lymphocytes of birds in their production of immunoglobulin upon appropriate stimulation.

Bacterial Proteins

Proteins found in any species of bacterium.

Disease Models, Animal

Naturally occurring or experimentally induced animal diseases with pathological processes sufficiently similar to those of human diseases. They are used as study models for human diseases.

Disease Progression

The worsening of a disease over time. This concept is most often used for chronic and incurable diseases where the stage of the disease is an important determinant of therapy and prognosis.

Female

Humans

Members of the species Homo sapiens.

Injections, Intra-Articular

Knee Joint

Male

Membrane Proteins

Proteins which are found in membranes including cellular and intracellular membranes. They consist of two types, peripheral and integral proteins. They include most membrane-associated enzymes, antigenic proteins, transport proteins, and drug, hormone, and lectin receptors.

Mice

The common name for the genus Mus.

Mice, Inbred BALB C

Middle Aged

Peptidoglycan

Synovial Fluid

The clear, viscous fluid secreted by the SYNOVIAL MEMBRANE. It contains mucin, albumin, fat, and mineral salts and serves to lubricate joints.

Academic Dissertations

Works consisting of formal presentations made usually to fulfill requirements for an academic degree.

Projektets delaktighet i utbildning

Avhandling
D-uppsats / Magisterexamen
C-uppsats / Kandidatexamen
ST-läkarutbildning
Annan utbildning
Ej del i utbildning

3. Processen och projektets redovisning

Pågående aktiviteter

Planering och förberedelse före datainsamling
Datainsamling pågår
Analys av insamlade data pågår
Författande av skriftlig redovisning / publikation pågår
En eller flera publikationer från projektet är publicerade
Slutfört och inget mer görs inom ramen för detta projekt

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2009-05-01

Datum för påbörjande av datainsamling

2009-10-01

Datum då projektet är slutrapporterat

2013-12-31

Publikationer från detta projekt

1. Intra-articular fms-like tyrosine kinase 3 ligand expression is a driving force in induction and progression of arthritis.

   Dehlin Mats, Bokarewa Maria, Rottapel Robert, Foster Simon J, Magnusson Mattias, Dahlberg Leif E, Tarkowski Andrej.

   PLoS ONE 2008:3(11):e3633.

   [Links: PMID: 18982072 | DOI länk][Source: PubMed®]

Länk till webbplats / webbsida

https://www.fou.nu/is/sverige/ansokan/169351

Tillämpning av resultat - tidsaspekt (projektledarens bedömning)

Resultaten kommer sannolikt att tillämpas om >5 år från projektslut.

Tillämpning av resultat - genomslag (projektledarens bedömning)

Internationellt (i flera länder)

Tillämpning av resultat - beskrivning

Kan komma att utgöra ett betydelsefullt komplement till diagnostik av autoimmuna sjukdomar och kan möjligen visa sig vara ett behandlingsmål för terapi. Är redan förem,ål för behandlling vid tumörsjukdom så farmakologiskt preparat föreligger.

4. Detaljerad projektbeskrivning

Bakgrundsbeskrivning

pSS är en autoimmun reumatisk systemsjukdom med prevalens 1-2 % i total befolkning. pSS ger upphov till typiska symptom som mun- och ögontorrhet, ledvärk och trötthet (1,2).
SLE är en autoimmun systemsjukdom med prevalens 15-50/100000 invånare som drabbar samtliga av kroppens vävnader (3). För diagnos krävs en kombination av symptom från flera organsystem och förekomst av autoantikroppar (4). Båda dessa tillstånd drabbar kvinnor i 90 % och uppvisar livshotande engagemang av CNS hos 20-30 % av patienter. Behandlingsmöjligheterna är starkt begränsade.Våra föregående studier visade att tyrosinkinaset Flt3 och dess ligand (Flt3-L), har stor betydelse för celldifferentiering och antigenpresentation vid autoimmun artrit (5). Flt3-ligand har artritframkallande egenskaper. Blockad av Flt3-ligand interaktion med tyrosinkinaset Flt3 minskar ledinflammation och förstörelse (Se bilaga 2). Den här uppnådda effekten medieras via celldifferentiering, antigenpresentation och utveckling av specifika antikroppar. Samtliga dessa processer är av betydelse för uppkomst och progress av autoimmuna sjukdomar. Våra studier visade kraftigt ökade nivåer av Flt3-ligand i den inflammerade leden. Därför förväntar vi att Flt3-ligand kan vara en markör för inflammation i CNS mätt i cerebrospinalvätska.
Flt3 och dess ligand är studerat vid andra sjukdomar i CNS såsom multipel skleros (MS)(6) och glioblastoma multiforme, en svårbehandlad form av hjärntumör (7). Intervention med Flt3 hade bromsande effekter vid båda dessa sjukdomar. Vi planerar studera Flt3/Flt3-ligand system hos friska kontroller och patienter med Alzheimers sjukdom (AD), en icke inflammatorisk sjukdom i CNS. AD är den vanligaste demenssjukdomen i Sverige med en prevalens över 1% (8) som kännetecknas av progredierande förlust av kognitiva förmågor såsom minne, orienteringsförmåga och även förlorad förmåga till praktiska handlingar.

Syfte

Att öka möjligheter till diagnostik av inflammatoriska och degenerativa processer i CNS. Att utveckla nya immunologiska tester för tidig prediktion av aktivitetsgrad, progress och behandlingseffekt av inflammatoriska och degenerativa sjukdomar i CNS.

Frågeställning / Hypoteser

1. Vår hypotes är att Flt3-ligand i likvor och blod är relaterat till markörer för inflammation, vävnadsskada och immunaktivering i CNS hos patienter med pSS, SLE och AD.
2. Introduktion av Flt3-ligand mätning i likvor i den kliniska vardagen öppnar nya möjligheter för diagnostik och monitorering av pågående vävnadsskada i CNS och underlättar utvärdering av behandlingseffekt.

Teoretisk referensram

Vi använder kvantitativa metoder som innehåller insamling av en mängd fakta genom specifika immunlogiska metoder och frågeformulär och därefter analys med statistiska metoder.