1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Impact of Losartan in hypertensive men and women with obstructive sleep apnea before and on CPAP treatment

Sammanfattning av projektet

Obstruktiv sömnapné (OSA) förekommer hos cirka en tredjedel av patienter med högt blodtryck och hos mer än hälften av terapiresistenta hypertoniker. Trots många effektiva läkemedel är hypertoni alltjämt kopplad till ökad sjuklighet och dödlighet i hjärt-kärlsjukdomar, där samvariationen hypertoni och OSA oftast är en bortglömd faktor. Övertrycksandning genom mask (CPAP) är förstahandsbehandling vid OSA och minskar dagtidssömnighet och förbättrar livskvalitet hos denna patientgrupp. CPAP behandlingens effekt när det gäller blodtryckssänkning är däremot varierande pga urval av patienter samt störfaktorer såsom ålder, kön, obesitas, övrig sjuklighet och samtidig läkemedelsbehandling.

Renin-angiotension-aldosteron-systemet (RAAS) och dess blockering har en central roll vid blodtrycksreglering. Läkemedlet Losartan, som är en angiotensin-II-antagonist, har genom kliniska studier visat god blodtryckssänkande effekt hos hypertensiva patienter. En del patienter svarar dock sämre än andra, och man måste då antingen höja dosen och/eller lägga till annat läkemedel.

Trots den höga förekomsten av OSA hos hypertoniker finns det ytterst få data om effekt av hypertonimediciner hos denna patientgrupp. Vi vill därför med denna experimentella studie undersöka den blodtryckssänkande effekten av angiotensin-II-antagonisten Losartan hos hypertensiva män och kvinnor med sömnapné jämfört med hypertensiva män utan detta tillstånd. Vidare vill vi kartlägga om eliminering av OSA med CPAP behandling innebär en synergistisk och/eller additiv blodtryckssänkande effekt hos denna grupp under Losartanbehandling.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

Inlagda MeSH-termer

Sleep Apnea, Obstructive

A disorder characterized by recurrent apneas during sleep despite persistent respiratory efforts. It is due to upper airway obstruction. The respiratory pauses may induce HYPERCAPNIA or HYPOXIA. Cardiac arrhythmias and elevation of systemic and pulmonary arterial pressures may occur. Frequent partial arousals occur throughout sleep, resulting in relative SLEEP DEPRIVATION and daytime tiredness. Associated conditions include OBESITY; ACROMEGALY; MYXEDEMA; micrognathia; MYOTONIC DYSTROPHY; adenotonsilar dystrophy; and NEUROMUSCULAR DISEASES. (From Adams et al., Principles of Neurology, 6th ed, p395)

Hypertension

Persistently high systemic arterial BLOOD PRESSURE. Based on multiple readings (BLOOD PRESSURE DETERMINATION), hypertension is currently defined as when SYSTOLIC PRESSURE is consistently greater than 140 mm Hg or when DIASTOLIC PRESSURE is consistently 90 mm Hg or more.

Academic Dissertations

Works consisting of formal presentations made usually to fulfill requirements for an academic degree.

Sleep Apnea Syndromes

Disorders characterized by multiple cessations of respirations during sleep that induce partial arousals and interfere with the maintenance of sleep. Sleep apnea syndromes are divided into central (see SLEEP APNEA, CENTRAL), obstructive (see SLEEP APNEA, OBSTRUCTIVE), and mixed central-obstructive types.

Sleep Disorders

Conditions characterized by disturbances of usual sleep patterns or behaviors. Sleep disorders may be divided into three major categories: DYSSOMNIAS (i.e. disorders characterized by insomnia or hypersomnia), PARASOMNIAS (abnormal sleep behaviors), and sleep disorders secondary to medical or psychiatric disorders. (From Thorpy, Sleep Disorders Medicine, 1994, p187)

Respiration Disorders

Diseases of the respiratory system in general or unspecified or for a specific respiratory disease not available.

Renin-Angiotensin System

A BLOOD PRESSURE regulating system of interacting components that include RENIN; ANGIOTENSINOGEN; ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME; ANGIOTENSIN I; ANGIOTENSIN II; and angiotensinase. Renin, an enzyme produced in the kidney, acts on angiotensinogen, an alpha-2 globulin produced by the liver, forming ANGIOTENSIN I. Angiotensin-converting enzyme, contained in the lung, acts on angiotensin I in the plasma converting it to ANGIOTENSIN II, an extremely powerful vasoconstrictor. Angiotensin II causes contraction of the arteriolar and renal VASCULAR SMOOTH MUSCLE, leading to retention of salt and water in the KIDNEY and increased arterial blood pressure. In addition, angiotensin II stimulates the release of ALDOSTERONE from the ADRENAL CORTEX, which in turn also increases salt and water retention in the kidney. Angiotensin-converting enzyme also breaks down BRADYKININ, a powerful vasodilator and component of the KALLIKREIN-KININ SYSTEM.

Projektets delaktighet i utbildning

Avhandling
D-uppsats / Magisterexamen
C-uppsats / Kandidatexamen
ST-läkarutbildning
Annan utbildning
Ej del i utbildning

Registrering i andra projektdatabaser

ClinicalTrials.gov: NCT00701428
EudraCT: 2008-000869-38

3. Processen och projektets redovisning

Pågående aktiviteter

Planering och förberedelse före datainsamling
Datainsamling pågår
Analys av insamlade data pågår
Författande av skriftlig redovisning / publikation pågår
En eller flera publikationer från projektet är publicerade
Slutfört och inget mer görs inom ramen för detta projekt

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2007-04-27

Datum för påbörjande av datainsamling

2008-06-09

4. Detaljerad projektbeskrivning

Bakgrundsbeskrivning

OSA förekommer hos cirka en tredjedel av patienter med högt blodtryck (ref 1) och hos upp till 80% av terapiresistenta hypertoniker (ref 2). Trots många effektiva läkemedel är hypertoni alltjämt kopplad till ökad sjuklighet och dödlighet i hjärt-kärlsjukdomar, där samvariationen hypertoni och OSA oftast är en bortglömd faktor. CPAP-behandling är gängse förstahandsbehandling vid OSA och minskar dagtidssömnighet och förbättrar livskvalitet hos denna patientgrupp (ref 3). CPAP behandlingens effekt när det gäller blodtryckssänkning är däremot varierande pga urval av patienter samt störfaktorer såsom ålder, kön, obesitas, övrig sjuklighet och samtidig läkemedelsbehandling (ref 4).

Renin-angiotension-aldosteron-systemet (RAAS) och dess blockering har en central roll vid blodtrycksreglering. Läkemedlet Losartan, som är en angiotensin-II-antagonist, har genom kliniska studier visat god blodtryckssänkande effekt hos hypertensiva patienter. En del patienter svarar dock sämre än andra, och man måste då antingen höja dosen och/eller lägga till annat läkemedel (ref 5).

Trots den höga förekomsten av OSA hos hypertoniker finns det ytterst få data om effekt av hypertonimediciner hos denna patientgrupp. Vi vill därför med denna studie undersöka den blodtryckssänkande effekten av angiotensin-II-antagonisten Losartan hos hypertensiva män med sömnapné jämfört med hypertensiva män utan detta tillstånd. Vidare vill vi kartlägga om eliminering av OSA med CPAP behandling innebär en synergistisk och/eller additiv blodtryckssänkande effekt hos denna grupp under Losartanbehandling.

Syfte

Den primära frågeställningen är om hypertensiva män med OSA skiljer sig från hypertensiva män utan OSA med avseende på blodtryckssänkning på Losartanbehandling.

Den sekundära frågeställningen är om elimininering av OSA med gängse behandling med CPAP innebär en additiv blodtryckssänkande effekt hos denna grupp under Losartanbehandlingen.

Frågeställning / Hypoteser

Hypotetiskt torde hypertensiva män med samtidig OSA inte svara lika bra på detta läkemedel som hypertensiva män utan OSA så länge de underliggande faktorerna såsom stresspåslag och återkommande syrebrist inte har åtgärdats adekvat. Om det så är fallet, kan detta utgöra en förklaringsmekanism för utebliven adekvat blodtryckssänkning vid Losartanbehandling hos hypertensiva patienter och man bör då överväga screening för underliggande OSA innan man höjer dosen och/eller lägger till nya läkemedel. Om CPAP behandling av sömnapnépatienter dessutom skulle visa förbättrat svar med avseende på blodtryckssänkning hos denna patientgrupp kan man slippa den fortsatta risken för dålig blodtrycksreglering trots tillägg av nya läkemedel. Om Losartan skulle, trots förmodan, visa sig vara lika effektivt hos denna patientgrupp som hos hypertoniker utan OSA är det också ett viktigt resultat, då denna typ av läkemedel skulle kunna övervägas som förstahandsläkemedel hos hypertoniker med samtidig OSA.

Metod: Databearbetning

SPSS skall användas för statistiska analyser. Data från 24-h-bltr-mätning (systoliskt/diastoliskt bltr samt hjärtfrekvens) före /under behandling med Losartan hos båda grupper med tillägg av data från sömnapnégruppen med samtidig CPAP behandling analyseras som första effektvariablar. Vidare analyseras data från sömnregistrering (svårighetsgrad av OSA, Apnea Hypopnea Index [AHI], Oxygen Desaturation Index [ODI], lägsta syremättnad under sömn) samt demografiska, kliniska och metaboliska variablar. Data jämförs enligt standardmetoder för deskriptiva och kontinuerliga variabler (chi-square test respektive Student's t-test). Korrelationer mellan kategoriska variabler analyseras med logistisk regression med ålder och BMI som kovariabler, och uttryckt i form av Odds Ratio med 95% konfidensintervall.

Hemodynamiska variabler och blod- och urinprovsanalyser före och efter behandling jämförs inom respektive grupp (parad t-test och/eller Wilcoxon) och mellan grupperna. Effekt av ålder och BMI justeras statistiskt för i multivariatanalys. Inom sömnapnégruppen justeras även CPAP compliance statistiskt i jämförelse av data. Samtliga tester skall bli två-sidiga och statistisk signifikans definieras som ett p värde <0.05.

Powerberäkning: I oselekterade patientgrupper med högt blodtryck åstadkommer Losartan en cirka 10 mmHg's minskning i 24-timmars medelblodtryck. Liknande studier av effekt av Losartan hos sömnapnépatienter saknas såvitt vi vet. Vår hypotes är att hypertoniker med OSA kommer att svara med lägre grad av sänkning i 24-timmars medelblodtryck jämfört med icke-sömnapnoiker (uppskattnings 5 mmHg's skillnad och 5 mmHg’s standardavvikelse). För att med minst 90%-ig sannolikhet att påvisa denna skillnad mellan grupperna torde 22 patienter i varje grupp bli tillräckligt (p<0.05 nivå, två-sidigt test). För att få svar på huruvida CPAP behandling har additiv effekt eller ej med avseende på blodtryckssänkning på Losartanbehandling hos sömnapnoiker behöver vi dock flera individer då det finns risk att en del patienter med OSA inte kommer att vilja fullfölja studien eller bli följsamma med CPAP. Vi har därför bestämt oss för 30 individer i varje grupp från studiens start.

Referenser

1. Fletcher EC, deBehnke RD, Lovoi MS, Gorin AB. Undiagnosed sleep apnea in patients with essential hypertension. Ann Intern Med 1985; 103:190-195.
2. Logan AG, Perlikowski SM, Mente A, Tisler A, Tkacova R, Niroumand M, Leung RS, Bradley TD. High prevalence of unrecognized sleep apnoea in drug-resistant hypertension. J Hypertens. 2001;19:2271-2277.
3. Giles TL, Lasserson TJ, Smith BH, White J, Wright J, Cates CJ. Continuous positive airways pressure for obstructive sleep apnoea in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 19;3:CD001106.
4. Alajmi M, Mulgrew AT, Fox J, Davidson W, Schulzer M, Mak E, Ryan CF, Fleetham J, Choi P, Ayas NT. Impact of Continuous Positive Airway Pressure Therapy on Blood Pressure in Patients with Obstructive Sleep Apnea Hypopnea: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Lung. 2007; 185:67-72.
5. Minami J, Abe C, Akashiba A, Takahashi T, Kameda T, Ishimitsu T, Matsuoka H. Long-term efficacy of combination therapy with losartan and low-dose hydrochlorothiazide in patients with uncontrolled hypertension. Int Heart J. 2007; 48:177-186.