1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Interindividual differences in thiopurine metabolism in inflammatory bowel disease

Sammanfattning av projektet

Många läkemedel doseras per kilo kroppsvikt oavsett om patienten är man eller kvinna, gammal eller ung, om patienten har stor muskelmassa eller har en annorlunda kroppssammansättning. Men det är inte bara till det yttre människor skiljer sig åt. Det är sedan tidigare välkänt att genetiska variationer i de enzymer som omsätter läkemedlen i kroppen spelar stor roll för hur patienten tolererar läkemedlen. Vissa genetiska konstellationer ger patienten en ökad risk för biverkningar, medan andra leder till utebliven effekt om patienten behandlas med standard-doser. Patienter som bär genetiska varianter med de här egenskaperna brukar kallas långsamma respektive hypersnabba metaboliserare därför att de behöver en reducerad respektive förhöjd dos för att uppnå önskad läkemedelseffekt.
Att karaktärisera förekomsten av genetisk variation i de enzymer som omsätter läkemedlen är av vikt för att öka kunskapen om de funktionella konsekvenserna dvs hur den genetiska bakgrunden påverkar omsättningen av läkemedel. Detta kan i sin tur bidra till möjligheten att individanpassa potentiellt toxisk behandling efter den genetiska profilen och undvika allvarliga biverkningar men även utebliven effekt. Det finns också ekonomiska aspekter då man uppskattar att ungefär en av femton som söker sig till vården i Storbritannien gör det pga oönskade läkemedelseffekter. Studier i USA har visat att de vanligaste dödsorsakerna är hjärtsjukdom, cancer och stroke, men inte långt därefter rankas också allvarliga läkemedelsbiverkningar.

Immunhämmande läkemedel som tiopuriner (Imurel och Puri-nethol) används bland annat vid kronisk inflammatorisk tarmsjukdom (ulcerös colit och Crohns sjukdom). Tiopuriner är utsatta för en omfattande metabolism via ett flertal aktiverande och inaktiverande enzymatiska steg. I kroppen omvandlas läkemedlen till aktiva metaboliter, bland annat tioguaninnukleotider. Dessa trodde man tills relativt nyligen var de enda metaboliterna med biologisk effekt. Idag vet man att metabolismen är mer komplicerad och att det finns flera andra metaboliter som har biologisk effekt.
Ungefär 30% av patienterna med inflammatorisk tarmsjukdom erhåller inte önskad effekt av behandlingen utan drabbas av biverkningar eller utebliven effekt. En viktig faktor som kan förklara skillnader mellan individer med avseende på effektivitet i behandling och förekomst av biverkningar är genetisk variation i de enzymer som omsätter läkemedlen i kroppen. Terapeutisk effekt och förekomst av biverkningar vid tiopurinbehandling kan delvis förklaras utifrån aktiviteten i enzymet tiopurin-S-metyltransferas (TPMT). Det är sedan tidigare känt att genetisk variation i genen som kodar för TPMT är kopplat till aktiviteten och flera studier har genomförts där enzymaktiviteten relaterats till den genetiska bakgrunden. I en av de inledande arbetena sattes också en metod upp för att kunna analysera alla kända genetiska varianter av TPMT och för att undersöka förekomsten av de vanligaste genetiska varianterna i en svensk bakgrundspopulation.
Alla fall av oönskade läkemedelseffekter kan dock inte förklaras utifrån TPMT. Det finns flera studier som indikerar att olika vägar i den komplicerade omsättningen av tiopurinläkemedlen kan ha olika stor vikt vid olika typer av metabolitmönster. Härvidlag finns det sannolikt andra farmakogener som är av betydelse för omsättningen och behandlingseffekten av tiopurinerna. En sådan kandidat är bland annat enzymet inosinmonofosfatdehydrogenas (IMPDH) som liksom TPMT är strategiskt placerad i tiopurinmetabolismen. Aktiviteten av IMPDH har korrelerats till mängden bildade aktiva metaboliter i två olika studier, dels i en oselekterad population av patienter med inflammatorisk tarmsjukdom och dels i en population som selekterats utifrån specifika metabolitprofiler. Med hjälp av en cellmodell undersöks IMPDH i ett kontrollerat system för behandlingen för att kartlägga dess roll i tiopurinmetabolismen ytterligare. Genom helgenoms expressionsförsök där patienter kategoriserats utifrån metabolitmönster och där uttrycket av generna i hela det humana genomet jämförs grupperna emellan är förhoppningen att identifiera nya potentiella farmakogener som är av betydelse för den komplicerade tiopurinmetabolismen och uppkomsten av speciella metabolitmönster.

Målsättningen med projektet är att förstå de farmakogenetiska sambanden för att etablera prediktiva farmakogenetiska profiler som i framtiden kan vägleda och individualisera valet av läkemedel och dos vid behandling av patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. Arbetet förväntas resultera i en säkrare och effektivare behandling samt minskade kostnader för sjukvården.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

Inlagda MeSH-termer

Genetic Research

Research into the cause, transmission, amelioration, elimination, or enhancement of inherited disorders and traits.

Enzymes

Biological molecules that possess catalytic activity. They may occur naturally or be synthetically created. Enzymes are usually proteins, however CATALYTIC RNA and CATALYTIC DNA molecules have also been identified.

Intestinal Diseases

Pathological processes in any segment of the INTESTINE from DUODENUM to RECTUM.

Gastrointestinal Diseases

Diseases in any segment of the GASTROINTESTINAL TRACT from ESOPHAGUS to RECTUM.

Inflammatory Bowel Diseases

Chronic, non-specific inflammation of the GASTROINTESTINAL TRACT. Etiology may be genetic or environmental. This term includes CROHN DISEASE and ULCERATIVE COLITIS.

Digestive System Diseases

Diseases in any part of the GASTROINTESTINAL TRACT or the accessory organs (LIVER; BILIARY TRACT; PANCREAS).

Academic Dissertations

Works consisting of formal presentations made usually to fulfill requirements for an academic degree.

Projektets delaktighet i utbildning

Avhandling
D-uppsats / Magisterexamen
C-uppsats / Kandidatexamen
ST-läkarutbildning
Annan utbildning
Ej del i utbildning

3. Processen och projektets redovisning

Pågående aktiviteter

Planering och förberedelse före datainsamling
Datainsamling pågår
Analys av insamlade data pågår
Författande av skriftlig redovisning / publikation pågår
En eller flera publikationer från projektet är publicerade
Slutfört och inget mer görs inom ramen för detta projekt

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2007-09-07

Datum för påbörjande av datainsamling

2007-11-01

Publikationer från detta projekt

1. The role of inosine-5'-monophosphate dehydrogenase in thiopurine metabolism in patients with inflammatory bowel disease.

   Haglund Sofie, Vikingsson Svante, Söderman Jan, Hindorf Ulf, Grännö Christer, Danelius Margareta, Coulthard Sally, Peterson Curt, Almer Sven.

   Ther Drug Monit 2011:33(2):200-8.

   [Links: PMID: 21311411 | DOI länk][Source: PubMed®]
2. IMPDH activity in thiopurine-treated patients with inflammatory bowel disease - relation to TPMT activity and metabolite concentrations.

   Haglund Sofie, Taipalensuu Jan, Peterson Curt, Almer Sven.

   British journal of clinical pharmacology 2008:65(1):69-77.

   [Links: PMID: 17662091 | DOI länk][Source: PubMed®]
3. Pyrosequencing of TPMT alleles in a general Swedish population and in patients with inflammatory bowel disease.

   Haglund Sofie, Lindqvist Malin, Almer Sven, Peterson Curt, Taipalensuu Jan.

   Clin Chem. 2004:50(2):288-95.

   [Links: PMID: 14656901 | DOI länk][Source: PubMed®]

Tillämpning av resultat - tidsaspekt (projektledarens bedömning)

Resultaten kommer sannolikt att tillämpas inom 5 år från projektslut.

Tillämpning av resultat - genomslag (projektledarens bedömning)

Internationellt (i flera länder)