1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Molecular Genetics of Colon Cancer

Sammanfattning av projektet

Bakgrund: När en tumör utvecklas har detta föregåtts av att en rad olika händelser har inträffat i olika gener där tumören bildas. Det finns flera olika genetiska mekanismer som aktiverar och inaktiverar de olika generna i denna process. För att förstå varför tumörer bildas är det viktigt att veta vilka gener som är involverade och på vilket sätt de påverkar tumörutvecklingen. Genom att studera de genetiska faktorer och mekanismer som orsakar uppkomst och utveckling av de ärftliga formerna av coloncancer kan vi få en bättre förståelse också för uppkomst av sporadiska colontumörer. De ärftliga formerna av coloncancer innefattar dels den familjära colonpolyposen där individen utvecklar ett stort antal polyper i colon vilka har stor risk att utvecklas till tumörer, och dels den icke-polypösa varianten av sjukdomen. Det finns även intermediära varianter av coloncancer där individen får ett fåtal polyper. I dagsläget vet vi mycket lite om genetiken bakom denna variant av sjukdomen. Vårt syfte med den här studien är att bidra till ökad kunskap inom detta forskningsområde. I vår forskning fokuserar vi speciellt på patienter och familjer med olika typer av coloncancer boende i Västra Götalandsregionen. De genetiska förändringar som kan bidra till att coloncancer utvecklas kan i en del fall ha uppkommit lokalt i en region eller i ett land. Genom att studera genetiken bakom coloncancer i ett regionalt och nationellt perspektiv vill vi bidra till den samlade internationella kunskapen inom detta område.

Syfte: Att hitta nya sjukdomsorsakande och modifierande gener samt mutationer och mekanismer för hur dessa uppstår och fungerar. Syftet på kort sikt är att kunna erbjuda familjemedlemmar i drabbade familjer presymptomatiska anlagsbärartester och på lång sikt att kunna bidra till bättre omhändertagande och fler behandlingsmöjligheter för patienter med coloncancer.

Frågeställning: 1. Vilka andra gener orsakar de ärftliga formerna av coloncancer. 2. Vilka
mutationer och andra mekanismer kan orsaka inaktivering av dessa. 3. Vilka metoder kan vi
använda för att hitta dessa mutationer och mekanismer. 4. I sällsynta fall utvecklar inte
mutationsbärare coloncancer, finns det modifierande gener som kan påverka sjukdomsuttrycket hos den enskilda individen. 5. Om vi hittar dessa hur skall vi då kunna använda denna kunskap för att förbättra behandlingsmöjligheter hos både individer med ärftlig coloncancer men även de med den sporadiska varianten. 6. Kan mosaicmutationer (mutationer som endast finns i en fraktion av individens celler) orsaka sporadisk coloncancer. 7. Hur kan kunskap om de ärftliga formerna leda till ökad förståelse för hur sporadiska colontumörerna uppstår och utvecklas.

Förväntade resultat: 1. Att hitta nya gener och inaktiveringsmekanismer samt kartlägga de
genetiska faktorerna bakom både ärftlig och sporadisk coloncancer. 2. Att hitta modifierande gener. 3. Att kunna bidra till bättre omhändertagande och fler behandlingsmöjligheter för denna patientgrupp.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

Inlagda MeSH-termer

Genetics

The branch of science concerned with the means and consequences of transmission and generation of the components of biological inheritance. (Stedman, 26th ed)

Colon

The segment of LARGE INTESTINE between the CECUM and the RECTUM. It includes the ASCENDING COLON; the TRANSVERSE COLON; the DESCENDING COLON; and the SIGMOID COLON.

Intestine, Large

A segment of the LOWER GASTROINTESTINAL TRACT that includes the CECUM; the COLON; and the RECTUM.

Projektets delaktighet i utbildning

Avhandling
D-uppsats / Magisterexamen
C-uppsats / Kandidatexamen
ST-läkarutbildning
Annan utbildning
Ej del i utbildning

2. Projektorganisation och finansiering

Ekonomiska stöd till projektet

3. Processen och projektets redovisning

Pågående aktiviteter

Planering och förberedelse före datainsamling
Datainsamling pågår
Analys av insamlade data pågår
Författande av skriftlig redovisning / publikation pågår
En eller flera publikationer från projektet är publicerade
Slutfört och inget mer görs inom ramen för detta projekt

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2009-01-01

Datum för påbörjande av datainsamling

2010-01-01

Publikationer från detta projekt

1. Inactivation of promoter 1B of APC causes partial gene silencing: evidence for a significant role of the promoter in regulation and causative of familial adenomatous polyposis.

   Rohlin A, Engwall Y, Fritzell K, Göransson K, Bergsten A, Einbeigi Z, Nilbert M, Karlsson P, Björk J, Nordling M.

   Oncogene 2011

   [Links: PMID: 21643010 | DOI länk][Source: PubMed®]

Tillämpning av resultat - tidsaspekt (projektledarens bedömning)

Resultaten tillämpas redan i praktisk verksamhet.

Tillämpning av resultat - genomslag (projektledarens bedömning)

Internationellt (i flera länder)

4. Detaljerad projektbeskrivning

Bakgrundsbeskrivning

Genom att studera de genetiska faktorer och mekanismer som orsakar uppkomst och utveckling av de hereditära formerna av coloncancer kan man få en bättre förståelse för uppkomst av sporadiska colontumörer. De ärftliga formerna av coloncancer innefattar dels den familjär colonpolyposen och dels den icke-polypösa varianten av sjukdomen. Genetiken bakom dessa två former av sjukdomen är delvis känd (1-6). Det finns även intermediära varianter av coloncancer där individen får ett fåtal polyper. I dagsläget vet vi mycket lite om denna variant av sjukdomen och det är framförallt i denna vi vill försöka hitta nya sjukdomsorsakande gener. De genomgripande tekniska landvinningar som under senare år gjorts inom molekylärgenetisk diagnostik har lett till ny kunskap och nya frågeställningar inom området. Vi har idag helt andra möjligheter att studera hela genomet hos enskilda individer och i familjer med hereditär belastning för sjukdomen. Det är idag genomförbart att hitta nya sjukdomsorsakande gener i enskilda familjer och vi har även möligheter att ingående studera skillnaden i uttryck av olika gener mellan mutationsbärare utan påvisbar sjukdom (vilka dock är mycket sällsynta) och de med olika varianter av sjukdomen. Vi har i projektet tillgång till mutationsbärare som ej utvecklat sjukdomen. Vi har idag även möjligheter att studera genmutationer vilka endast förekommer i en begränsad fraktion av individens celler s.k. mosaicism. Vi och andra har visat att denna typ av mutationer kan ge upphov till colonpolypos och att bärare ofta utvecklar en mildare form av sjukdomen (6-7). Om och hur dessa mutationer även kan bidra till uppkomst av sporadiska tumörer är ett mycket intressant område som engagerar oss och många andra forskare. Även inom den så uppmärksammade epigenetiken är mosaicformer mycket vanliga. För att kunna studera dessa mutationer i sporadiska colontumörer har vi genomfört en utvärderingsstudie där vi kunde visa att nivåer ner till 1% är detekterbara (8).

Syfte

1.Att, baserat på vårt regionala och nationella patientmaterial, bidra till den internationellt samlade kunskapen om genetiken bakom ärftlig och sporadisk coloncancer. 2.Bidra till ökad förståelse för hur gener inaktiveras och hur olika variationer påverkar uppkomst och utveckling av coloncancer. 3.Att bidra till bättre uppföljning och behandling av drabbade patienter genom att studera varför identiska mutationer hos de flesta individer orsakar klassiska symptom emedan man hos ett fåtal mutationsbärare ej kan påvisa sjukdomen (eller endast ett milt uttryck). 4.Att undersöka om mutationer förekommande i mosaicform kan vara en bidragande orsak till uppkomst av sproadiska colontumörer. 5.Att, baserat på vårt unika patientmaterial, utföra epidemiologiska genotyp-fenotyp korrelationer och bidra till internationella samlad kunskap inom detta område i syfte att förbättra omhändertagandet av drabbade individer.

Frågeställning / Hypoteser

1. Vilka andra gener orsakar de ärftliga formerna av coloncancer. 2. Vilka mutationer och andra mekanismer kan orsaka inaktivering av dessa. 3. Vilka metoder kan vi använda för att hitta dessa mutationer och mekanismer. 4. I sällsynta fall utvecklar inte mutationsbärare coloncancer, finns det modifierande gener som kan påverka sjukdomsuttrycket hos den enskilda individen? 5. Om vi hittar dessa hur skall vi då kunna använda denna kunskap för att förbättra behandlingsmöjligheter hos både individer med ärftlig coloncancer men även de med den sporadiska varianten. 6. Kan mosaicmutationer (mutationer som endast finns i en fraktion av cellerna) orsaka sporadisk coloncancer? 7. Hur kan kunskap om de ärftliga formerna leda till ökad förståelse för hur sporadiska colontumörerna uppstår och utvecklas.

Metod: Databearbetning

1. Blodprover och/eller tumörprover kommer att samlas in. 2. Genetisk analys av dessa. 3. Insamlande och statistisk bearbetning av data m.h.a. olika mjukvaror såsom t.ex. Partek.

Resultat

De resultat vi publicerat i Rohlin et al (Oncogene 2011)används redan i den kliniska verksamheten för presymptomatisk testning av familjemedlemmar i den beskrivna familjen i publikationen men också för testning av andra familjer med FAP. Den mutation som identifierades i detta arbete är lokaliserad i en region av APC-genen där man tidigare inte trott att sjukdomsorsakande mutationer kunde finnas. I vårt arbete visade vi att denna region var viktig för genens funktion och att mutation i regionen som inaktiverar APC-genen kan leda till FAP hos bärare. Resultaten har fått nationell såväl som internationellt genomslag då även grupper i andra länder nu letar sjukdomsorsakande FAP-mutationer i denna region av genen. Vi har också fått flera förfrågningar om tekniska detaljer för att bistå andra kliniska avdelningar med denna mutationsidentifiering.

I övrigt sker datainsamlande enligt plan och vi studerar även andra förändringar i APC-genen som ger FAP och visar hur de påverkar genen och sjukdomsuttrycket.

Då APC-genen ofta är inaktiverad av mutationer även i sporadiska tumörer har vi även initierat ett projekt där vi kommer att studera hur denna gen regleras i olika typer av sporadiska coloncancrar som t ex vänster- resp högersidig och även i olika tumörstadier.

Referenser

1.Bjork J, Akerbrant H, Iselius L, Bergman A, Engwall Y, Wahlstrom J, Martinsson T, Nordling M, Hultcrantz R: Periampullary adenomas and adenocarcinomas in familial adenomatous polyposis: cumulative risks and APC gene mutations. Gastroenterology 2001, 121(5):1127-1135.

2.Jass JR: Colorectal polyposes: from phenotype to diagnosis. Pathology, research and practice 2008, 204(7):431-447.

3.Kanter-Smoler G, Bjork J, Fritzell K, Engwall Y, Hallberg B, Karlsson G, Gronberg H, Karlsson P, Wallgren A, Wahlstrom J, Hultcrantz R, Nordling M: Novel findings in Swedish patients with MYH-associated polyposis: mutation detection and clinical characterization. Clin Gastroenterol Hepatol 2006, 4(4):499-506.

4.Nordling M, Engwall Y, Wahlstrom J, Wiklund L, Eriksson MA, Gustavsson B, Fasth S, Larsson PA, Martinsson T: Novel mutations in the APC gene and clinical features in Swedish patients with polyposis coli. Anticancer Res 1997, 17(6D):4275-4280.

5.Meuller J, Kanter-Smoler G, Nygren AO, Errami A, Gronberg H, Holmberg E, Bjork J, Wahlstrom J, Nordling M: Identification of genomic deletions of the APC gene in familial adenomatous polyposis by two independent quantitative techniques. Genet Test 2004, 8(3):248-256.

6.Kanter-Smoler G, Fritzell K, Rohlin A, Engwall Y, Hallberg B, Bergman A, Meuller J, Gronberg H, Karlsson P, Bjork J, Nordling M: Clinical characterization and the mutation spectrum in Swedish adenomatous polyposis families. BMC medicine 2008, 6:10.

7. Aretz S, Stienen D, Friedrichs N, Stemmler S, Uhlhaas S, Rahner N, Propping P, Friedl W. 2007. Somatic APC mosaicism: a frequent cause of familial adenomatous polyposis (FAP). Hum Mutat 28(10):985-92.

8.Rohlin A, Wernersson J, Engwall Y, Wiklund L, Bjork J, Nordling M: Parallel sequencing used in detection of mosaic mutations: comparison with four diagnostic DNA screening techniques. Hum Mutat 2009, 30(6):1012-1020.