1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

CLINICAL AND EXPERIMENTAL STUDIES OF SMOOTH MUSCLE AND CONNECTIVE TISSUE IN THE FEMALE REPRODUCTIVE TRACT

Sammanfattning av projektet

Bakgrund:
I dag används rutinmässigt kliniska metoder som bl a innebär att patienterna är inneliggande på sjukhus i stället för att de behandlas polikliniskt och att man utför kirurgi framför ultraljudbaserad eller medicinsk behandling:
1. Vid igångsättning av förlossning läggs kvinnorna in på förlossningsavdelningen för uppmjukning av livmoderhalsen och därefter stimulering av värkar. För att mjuka upp livmoderhalsen används prostaglandintabletter som administreras i vagina. En nackdel med prostaglandinpreparat är att de också stimulerar till samandragningar av livmoderkroppen, något som kan skada det oförlösta barnet. En alternativ behandlingsmetod ser ut till att vara användning av mediciner som friger NO. Behandling med mediciner som friger NO ser dessutom ut till att vara associerad med färre sidoeffekter än prostaglandinpreparat. Studier utförda på inneliggande patienter har visat att NO mjukgör livmoderhalsen utan att stimulera till sammandragningar av livmoderkroppen. Preliminära resultat talar för att mediciner som friger NO sannolikt kan användas för poliklinisk induktion av förlossning. Det är därför viktigt att undersöka mekanismerna som gör att NO-givare mjukar upp livmoderhalsen och studera om NO-givare kan användas för poliklinisk induktion av förlossning.
2. Nyförlösta kvinnor som drabbas av fastsittande moderkaka måste i dag genomgå lösning av moderkakan för hand, vilket innebär ett operativt ingrepp i narkos eller regionalanestesi med efterföljande postoperativ övervakning på intensivvårdsavdelning. Ingreppet innebär också att den nyförlösta kvinnan separeras från sitt barn, något som oftast upplevas som traumatiskt. Vi vet från tidigare att NO relaxerar livmoderkroppen och den glatta muskulaturen i moderkakan som binder sig fast till livmodern (anchoring villi). Baserat bl a på denna kunskap skulle det finnas möjligheter för att använda mediciner som friger NO som behandling av fastsittande moderkaka. Man önskar en snabb och kortvarig relaxation av livmoderkroppen. In-vitro studier har visat att NO-givaren nitroglycerin har denna effekt på livmoderkroppens glatta muskulatur.
3. De flesta kvinnor som utredes för ofrivillig barnlöshet måste i dag i många länder genomgå en titthålsoperation i narkos för bedömning av äggledarnas funktion. I Sverige har man de senaste 10 åren valt att göra undersökning av äggledarna med hjälp av ultraljud och kontrastmedel i stället för titthålsoperation. Denna procedur tar normalt 10-15 minuter och kan därför utföras polikliniskt. Ett problem med ultraljudundersökning av äggledarna är att om man inte ser någon passage av kontrast via äggledarna vet man inte om detta beror på muskelspasm eller ärrbildningar i äggledarna. Ultraljudundersökningen av äggledarna är bl a därför inte accepterad som en standardmetod internationellt. Vi har tidigare visat i in vitro studier att äggledarnas kontraktioner bl a regleras av NO och att mediciner som friger NO har en relaxerande effekt på äggledarnas glatta muskulatur. Vad som återstår att göra är att testa om mediciner som friger NO har förmågan att lösa spasm i äggledarna in vitro och in vivo.
4. Vid tuboovarialabscess (TOA) är standardbehandlingen kirurgi i kombination med antibiotika. Denna kirurgi är komplicerad och associerad med komplikationer, speciellt tarmskador. Den kirurgiska behandlingen innebär ofta att man tar bort infekterad vävnad, t ex äggledare, äggstockar eller livmodern, något som kan betyda att kvinnan blir steril eller kommer i klimakteriet. Vid ultraljudbaserad behandling tar man inte bort väv/organ och kvinnans chanser till att bli gravid försämras inte på grund av metoden. Vad som återstår att göra är att utvärdera själva proceduren och studera hur effektiv den är (hur utför man aspirationen av var på ett så enkelt sätt som möjligt; skal aspirationen utföras omedelbart eller i ett sent skede; vad är risken för recidiv; hur bra är äggledarnas funktion efter en ultraljudbaserad behandling; hur många av kvinnorna som önskar att bli gravida efter behandlingen uppnår att bli gravida).
Syfte:
Syftet med projektet är att ta fram, förbättra och utvärdera effektiviteten och säkerheten vid nya och enklare behandlingsmetoder än de som används i dag. Detta görs dels vid experiment in vitro, dels vid kliniska studier in vivo.
Livmoderhals: Eftersom mekanismerna som är involverade i uppmjukningen av livmoderhalsen bara delvis är kända, är det viktigt att studera vidare vad som gör att livmoderhalsen mognas för att utnyttja den nyetablerade kunskapen i den kliniska vardagen.
Fastsittande placenta: Målsättningen är att utvärdera om NO-donatorn nitroglycerin på ett effektivt och säkert sätt kan lösa en fastsittande moderkaka efter förlossning av barnet och därvid ersätta kirurgi som standardmetod för behandling av fastsittande moderkaka.
Äggledare: Syftet är att studera om nitroglycerin kan häva spasm i äggledarna in vitro och in vivo. Andra målsättningar med delprojektet är att belysa eventuella sidoeffekter av den medicinska behandlingen och studera hur stor procentandel av patienterna som inte behöver kirurgisk behandling under utredningen för ofrivillig barnlöshet när en ultraljudbaserad utredning används som standardmetod.
Tuboovarialabscess: Syftet är att få svar på hur effektiv och säker en ultraljudbaserad behandling av TOA är och få kunskap om hur många kvinnor som får recidiv efter behandlingen, studera långtidseffekten av behandlingen där vi bl a ser på eventuella sequelae av behandlingen; studera hur många kvinnor som lyckas att bli gravida efter behandlingen och utvärdera om behandlingen kan bli ett förstaval som behandlingsmetod av TOA.
Metod och material:
Livmoderhals: Vid hjälp av elektronmikroskopi studeras morfologiska förändringar i livmoderhalsen efter behandling med NO-givaren isosorbid mononitrat. Biokemiska förlopp studeras med hjälp av immunohistokemi, immunoblotting och PCR. Friska kvinnor med okomplicerad graviditet med planerat kejsarsnitt tillfrågas att vara med i en randomiserad studie. Fyra timmar innan kejsarsnittet skall utföras appliceras antigen isosorbid mononitrat eller placebotabletter i vagina. Efter att kvinnan har fått spinalbedövning i samband med kejsarsnittet tas en biopsi med hjälp av en biopsinål från livmoderhalsen för undersökning med hjälp av elektronmikroskopi.
Vid kirurgisk legal abort under första trimestern används olika mediciner för att mjuka upp livmoderhalsen inför operationen. I en klinisk randomiserad studie jämförs den uppmjukande effekten och eventuella sidoeffekter av 40 mg och 80 mg slow-release (SR) isosorbide mononitrate på livmoderhalsen som förbehandling inför kirurgisk abort i första trimester. Friska kvinnor som önskar kirurgisk abort tillfrågas att vara med i studien. Tabletterna appliceras i slidan vid sänggåendet kvällen före ingreppet. Innan kvinnan transporteras till operationssalen svarar hon anonymt på frågor (frågeformulär) om eventuella sidoeffekter av behandlingen. På operationssalen får kvinnorna på sedvanligt sätt narkos. Utvidgningen av livmoderhalskanalen utförs på ordinarie sätt med Hegar stift. Motståndet i livmoderhalskanalen mäts med ett cervicometer (apparat som mäter motståndet). Läkaren som utför mätningen är inte informerad om vad för förbehandling den enskilda kvinnan har fått.
Fastsittande placenta: En pilotstudie talar för att 1 mg nitroglycerin tabletter under tungan är effektivt och säkert för behandling av fastsittande moderkaka. Par som kommer till förlossningsavdelningen för information 2-3 veckor före planerad förlossning informeras skriftligt och muntligt om studien. Informationen upprepas när kvinnan kommer till avdelningen för att förlösas. Friska, normalfödande kvinnor med fastsittande moderkaka tillfrågas om deltagande i studien eller om hon vill att det skall utföras manuell uthämtning av moderkakan i narkos direkt. Om kvinnan önskar att vara med i studien utförs en randomisering (1 mg nitroglycerin eller placebotabletter). Varken kvinnan eller läkaren som är med på förlossningen vet om kvinnan behandlas med nitroglycerin eller inte. Lyckas inte läkaren att få loss moderkakan inom 5 minuter efter att tabletterna är resorberade utförs manuell lösning i narkos. I samband med behandlingen utförs också registrering av blodtryck och mätning av blödningsmängd. Därutöver registreras eventuella sidoeffekter/komplikationer av behandlingen.
Äggledare: I en in vitro-studie tillfrågas kvinnor som skall genomgå sterilisering via laparoskopi om deltagande i studien. Vid en sterilisering bränner man äggledaren på mitten och sedan delar den. Vid studien avlägsnas en ca två centimeter lång bit av äggledaren. Vävnaden läggs i oxygenerad buffert och transporteras till spec.lab, Kvinnokliniken SU. Vävnaden prepareras med hjälp av mikroskopi och muskelstips (7x1 mm) monteras i muskelbad. Muskelbaden innehåller buffert som har pH-värdet 7,4 samt en temperatur på 37 oC. Spontana kontraktioner i glatt muskulatur etableras normalt inom en halvtimme efter montage. Kontraktionerna registreras med hjälp av en polygraf. Genom att tillsätta prostaglandin F, fenylefrin eller kaliumklorid induceras muskelspasm. Vid etablerat spasm tillsättes nitroglycerin för att häva spasm.
I en in vivo-studie tillfrågas friska ofrivillig barnlösa kvinnor som är till undersökning med ultraljud av äggledarna om deltagande i studien, som är en randomiserad studie. Om man i samband med undersökningen påvisar utebliven passage av kontrastvätska genom den ena eller båda äggledarna får kvinnan 1 mg nitroglycerin (2 tabletter) eller tabletter med verkningslös substans under tungan. Man avvaktar i 5 minuter efter att tabletterna är resorberade för att undersöka om passage av kontrastvätska inträffar som ett tecken till nitroglycerininducerad relaxation av tubans glatta muskulatur.
I tillägg till in vitro och in vivo-studien planeras utfört en retrospektiv studie där vi undersöker hur stor procentandel av patienterna som behöver kirurgisk behandling i samband med utredningen för ofrivillig barnlöshet. Målsättningen här är att beräkna besparingar inom sjukvården och för patienten som ett resultat en ultraljudbaserat utredning jämfört med en traditionell kirurgisk baserad utredning.
Tuboovarialabscess: I et samarbete med Haukeland Universitetssjukhus, Bergen, Norge har vi värdens största patientmaterial när det gäller ultraljudbaserad behandling av TOA. Genom att bearbeta patientdata och bruk av frågeformulär vill vi få svar på olika frågeställningar:
- När är optimalt tidpunkt för aspiration av abscessinnehåll?
- Vad kan göras för att behandlingsproceduren blir så enkel och optimal som möjligt?
- Vad är risken för recidiv efter behandlingen?
- Finns eventuella nackdelar för patienterna vid ultraljudbaserad behandling?
- Hur stor procentandel av kvinnorna som önskar att bli gravida efter behandlingen lyckas att åstadkomma normal graviditet?
- Vad är risken för utomkvedshavandeskap efter en ultraljudbaserad behandling?
- Bör ultraljudsbaserad behandling vara ett först behandlingsalternativ vid TOA?
Arbetsplan och preliminära resultat
Livmoderhals: Vi har tidigare visat att NO-donatoren isosorbide mononitrat kan mjuka upp livmoderhalsen i tidig och sen graviditet. Nyligen har vi som första forskargrupp i en randomiserad studie visat att isosorbid mononitrat kan användas för poliklinisk induktion av överburna kvinnor. Studien visar att preparatet mjukar upp livmoderhalsen och också ökar chansen för spontant värkarbete. En studie publicerad augusti 2007 från en annan forskargrupp bekräftar våra resultat, att vaginal medicinering med isosorbid mononitrat är en effektiv och säker metod för induktion av förlossning. En stor randomiserad studie pågår i Skotland där man också ser på hur effektiv och säker denna metod är för induktion av förlossning. I väntan på resultaten av denna studie planerar vi att arbeta vidare med att studera morfologiska och biokemiska ändringar i livmoderhalsen efter isosorbid mononitrat behandling. Vi har i tidigare studier visat at NO bryter ned kollagenet i livmoderhalsen och ökar expressionen av enzymet cyklooxygenas 2. Därutöver planeras en klinisk randomiserad studie där den uppmjukande effekten på livmoderhalsen och eventuella sidoeffekter av 40 mg och 80 mg slow-release (SR) isosorbid mononitrat inför kirurgisk abort i första trimester studeras. Studierna ingår som delarbeten i doktorand Nina Radulovics avhandling. Nina Radulovic hade sin halvtidskontroll 07.05.23. Målsättningen är att studierna skall vara klara inom 3 år och att doktoranden disputerar senast 2010.
Fastsittande moderkaka: Resultaten från en liten randomiserad pilotstudie talar för att 1 mg nitroglycerin under tungan är effektivt och säkert som medicinsk behandling av fastsittande moderkaka (30). Vi har hittills testat nitroglycerin konsekutivt på 24 kvinnor där behandling med nitroglycerin var lyckad i 20 av tillfällen (opublicerad studie). Vi planerar nu en stor dubbel blind placebokontrollerad studie. Cheferna vid förlossningsenheten KK, SU/Östra har varit positiva till denna studie. Om projektet kan finansieras, kommer ansökan för etisk prövning att skickas in under 2007. Arbetsplanen är att studien slutföres senast 2010.
Äggledare: Preliminära resultat från vår pågående in vitro studie talar för at nitroglycerin har förmågan att relaxera farmakologiskt inducerad spasm i äggledarmuskulaturen. Vi har i vår aktuella in vivo studie registrerat passage av kontrastvätska 2-3 minuter efter att nitroglycerintabletterna är resorberade, något som indikerar att nitroglycerin har förmågan att upphäva spasm i äggledarna. Planen är att studien skall vara färdig senast 2010. Om nitroglycerin har förväntad relaxerande effekt, kommer vi också att undersöka hur stor procentandel av patienterna som behöver kirurgisk behandling i samband med utredningen för ofrivillig barnlöshet till trots av att kvinnorna genomgår en ultraljudbaserat utredning. Studien av äggledarna ingår som tre planerade delarbeten i doktorand Lena Lindborgs avhandling där disputation är planerad till 2010.
Tuboobarialabscess: I ett samarbete med dr Knut Gjelland, Haukeland Universitetssjukhus, Bergen, Norge kunde vi visa att ultrajudbaserad aspiration av abscessinnehåll i kombination med antibiotika var en lyckat behandling hos 93% av kvinnorna med TOA. Artikeln resulterade i en egen editorial i American Journal of Obstetrics and Gynecologi. Patientmaterialet i Bergen är det största och mest omfattande material i hela värden. Planen är att vi skall använda detta material till att studera de frågeställningar beskrivit under Metod och material. Ett nytt manuskript är i princip klart och planeras skickat in under 2007. Målsättningen är att Knut Gjelland disputerar inom tre år. Som en del av forskningsprojektet har vi det senaste året börjat testa ut ultraljudproceduren kliniskt också vid KK Sahlgrenska, något som har resulterat i att flera kvinnor med TOA inte har behövt att opereras.
Betydelse:
Livmoderhals: Vår förväntning med delprojektet är att få svar på om isosorbid mononitrat kan användas till poliklinisk induktion av förlossning. Vår randomiserade studie visade att förlossningen kom i gång hos 22% av alla överburna kvinnor inom 24 timmar. En nyligen publicerad studie visade 28,5% förlossningar inom 48 timmar efter vaginal administration av isosorbid mononitrat. En liknande randomiserad studie pågår i Skotland. Skulle också denna studie visa att isosorbid mononitrat mjukar upp livmoderhalsen och därefter inducerar värkar utan tecken till allvarliga sidoeffekter, betyder det att man har ett stort patientmaterial som talar för att poliklinisk induktion av förlossning kan bli en etablerad metod hos friska kvinnor med okomplicerad graviditet.
Fastsittande moderkaka: Visar vår planerade randomiserade studie att nitroglycerin tabletter är en effektiv metod för behandling av fastsittande moderkaka, bör en multicenterstudie utföras. Om denna resulterar i liknande resultat som vi tidigare har presenterad i vår pilotstudie, bör behandling med nitroglycerin tabletter vara ett förstaval vid fastsittande moderkaka hos kvinnor som är hemodynamiskt stabila.
Äggledare: Om våra studier visar att nitroglycerin tabletter eliminerar spasm i äggledarna, har vi utvecklat en enkel klinisk metod som kan användas vid behov under infertilitetsutredningen. Därvid skulle man kunde reducera talet på titthålsoperationer i samband med infertilitetsutredningar avsevärd.
Tuboobarialabscess: Mycket talar för att projektet kommer att leda fram till en ny och enklare metod för behandling av TOA där man det utförs ultraljudbaserat tömning av abscessen som ett första behandlingsalternativ framför ofta komplicerad kirurgi.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

Inlagda MeSH-termer

Academic Dissertations

Works consisting of formal presentations made usually to fulfill requirements for an academic degree.

Gynecology

A medical-surgical specialty concerned with the physiology and disorders primarily of the female genital tract, as well as female endocrinology and reproductive physiology.

Vagina

The genital canal in the female, extending from the UTERUS to the VULVA. (Stedman, 25th ed)

Uterus

The hollow thick-walled muscular organ in the female PELVIS. It consists of the fundus (the body) which is the site of EMBRYO IMPLANTATION and FETAL DEVELOPMENT. Beyond the isthmus at the perineal end of fundus, is CERVIX UTERI (the neck) opening into VAGINA. Beyond the isthmi at the upper abdominal end of fundus, are the FALLOPIAN TUBES.

Genitalia, Female

The female reproductive organs. The external organs include the VULVA; BARTHOLIN'S GLANDS; and CLITORIS. The internal organs include the VAGINA; UTERUS; OVARY; and FALLOPIAN TUBES.

Genitalia

The external and internal organs related to reproduction.

Urogenital System

All the organs involved in reproduction and the formation and release of URINE. It includes the kidneys, ureters, BLADDER; URETHRA, and the organs of reproduction - ovaries, UTERUS; FALLOPIAN TUBES; VAGINA; and CLITORIS in women and the testes; SEMINAL VESICLES; PROSTATE; seminal ducts; and PENIS in men.

Women

Human adult females as cultural, psychological, sociological, political, and economic entities.

Pregnancy

The status during which female mammals carry their developing young (EMBRYOS or FETUSES) in utero before birth, beginning from FERTILIZATION to BIRTH.

Pregnant Women

Human females who are pregnant, as cultural, psychological, or sociological entities.

Projektets delaktighet i utbildning

Avhandling
D-uppsats / Magisterexamen
C-uppsats / Kandidatexamen
ST-läkarutbildning
Annan utbildning
Ej del i utbildning

3. Processen och projektets redovisning

Pågående aktiviteter

Planering och förberedelse före datainsamling
Datainsamling pågår
Analys av insamlade data pågår
Författande av skriftlig redovisning / publikation pågår
En eller flera publikationer från projektet är publicerade
Slutfört och inget mer görs inom ramen för detta projekt

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2007-01-01