1. Översiktlig projektbeskrivning

Sammanfattning av projektet

Prostatacancer (PC) är den vanligaste cancersjukdomen bland svenska män och har ett extremt variabelt förlopp. En stor utmaning vid behandling av PC är de män, upp till 40%, som efter kurativ behandling får återfall i sin sjukdom. Standardbehandlingen för dessa patienter är kastration. Olyckligtvis är kastrationseffekten kort och förr eller senare (median 18-24 månader) kommer tumören tillbaka och betecknas då som kastrationsresistent. Tidigare har vi endast kunna erbjuda dessa patienter symtomlindrande behandling.

Lyckligtvis vet vi nu att cytostatikabehandling (Docetaxel var tredje vecka)såväl ökar livskvalitet som förlänger överlevnaden hos pat med PC. Tyvärr är dock effekten på överlevnad relativt kort (2-3 månader) och effekten håller endast i sig under ca 6 månader. Dessutom är behandlingen förenad med mycket biverkningar i form av trötthet, neutropenier samt neuropatier vilket är problematiskt med tanke på att PC patienterna ofta är äldre och sköra.

Patienter med kastrationsresistent sjukdom är en mycket heterogen grupp där vissa patienter är helt asymtomatiska medan andra lider av utbredd skelettmetastasering. Tidpunkten för behandlingstart samt vilken regim som skall användas för olika grupper av patienter är ej klar. Målet måste naturligtvis vara att för varje patient finna den optimala terapin förenad med så få biverkningar som möjligt och med det enklaste administrationssättet. För att kunna göra detta måste vi lära oss mer om tumörbiologin i dessa tumörer samt även inleda kliniska prövningar som studerar effekten av olika kombinationsbehandlingar vid olika tidpunkter.

Vi vet nu att tumörers tillväxt och progress styrs av såväl tumörceller som den omgivande stödjevävnaden (blodkärl, immunceller, bindväv). Genom att attackera båda dessa mål kan man förhoppningsvis uppnå synergistiska tumörhämmande effekter. Experimentellt har man kunnat visa att man vid metronomisk administration av cytostatika, dvs i låga doser men kontinuerligt (dagligen), får en hämning av kärlnybildningen i tumörer och därmed minskar tumörcellernas tillgång till syre och näring.

På basen av detta har vi utvecklat en helt peroral behandling som är en kombination av antihormonell behandling och lågdos cytostatika kallad KEES. Målet var att skapa en behandling med låg toxicitet men med god effekt som samtidigt var lätt att administrera och därmed underlätta för patienterna att kunna vistas i hemmet under behandlingen.

En pilotstudie som vi genomfört på 17 patienter visade att behandlingen var väl genomförbar med goda effekter på PSA nivåer, likvärdiga dem som fås vid docetaxelbehandling. Dessutom var behandligen förenad med få biverkningar ffa trombocytopeni samt anemi.

Vi planerar nu att gå vidare med en fas II studie för att utvärdera toxicitet, livskvalitet samt effekt hos en större grupp patienter med kastrationsresistent prostatacancer. Om resultaten håller i sig skall vi därefter gå vidare med en randomiserad studie för att jämföra KEES behandling med Docetaxel.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

Inlagda MeSH-termer

Angiogenesis Modulating Agents

Agents that modulate the PHYSIOLOGIC ANGIOGENESIS process. This is accomplished by endogenous ANGIOGENIC PROTEINS and a variety of other chemicals and pharmaceutical agents.

Neoplasms

New abnormal growth of tissue. Malignant neoplasms show a greater degree of anaplasia and have the properties of invasion and metastasis, compared to benign neoplasms.

Male Urogenital Diseases

Pathological processes of the male URINARY TRACT and the reproductive system (GENITALIA, MALE).

Cytostatic Agents

Compounds that inhibit or prevent the proliferation of CELLS.

Projektets delaktighet i utbildning

Avhandling
D-uppsats / Magisterexamen
C-uppsats / Kandidatexamen
ST-läkarutbildning
Annan utbildning
Ej del i utbildning

3. Processen och projektets redovisning

Pågående aktiviteter

Planering och förberedelse före datainsamling
Datainsamling pågår
Analys av insamlade data pågår
Författande av skriftlig redovisning / publikation pågår
En eller flera publikationer från projektet är publicerade
Slutfört och inget mer görs inom ramen för detta projekt

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2008-05-30

4. Detaljerad projektbeskrivning

Bakgrundsbeskrivning

Patienter med kastrationsresistent prostatacancer är en vanlig men mycket heterogen grupp patienter som ofta är äldre och sköra vilket ställer stora krav på den behandling vi kan erbjuda. Under senare år har vi nu möjligheten att erbjuda dessa patienter cytostatikabehandling med docetaxel som i två stora studier (1,2,3) visat att docetaxelbehandling var tredje vecka förlänger överlevnaden och minskar symtom av tumören. Tyvärr är effekten på överlevnad relativt liten och med kort duration. Dessutom är den förenad med mycket biverkningar (1,2,3)

Vi har därför utvecklat en cytostatikabehandling (KEES) där antihormonell behandling (Ketokonazol, Estramustin) kombineras med lågdos kontinuerlig cytotstatikabehandling med Etoposid, Sendoxan, Estramustin). Målet är att denna behandling skall ge lika goda effekter på PSA nivåer, tid till progression samt överlevnad som docetaxel men med färre biverkningar och med ett enklare administrationssätt nämligen peroralt vilket innebär att patienten kan vistas i hemmet under behandlingen. Behandligen är också betydligt billigare än docetaxel.

Den teoretiska bakgrunden är att man experimentellt har kunnat visa att metronomiskt given behandling (dvs låga doser kontinuerligt utan uppehåll) har lika goda eller ibland tom bättre tumörhämmande effekter än konventionellt given behandling som ges som maximalt tolererbar dos (4-6). Huvudmekanismen tros vara genom att blockera angiogenes dvs förhindra blodkärlbildning som förser tumörcellerna med syre och näring (4-6). Genom att kombinera detta med sekundär hormonell behandling som ffa hämmar tumörcellerna hoppas vi får synergistiska inhibitoriska effekter på tumören.

Alla ingående preparat har tidigare använts på patienter med kastrationsresistent prostatacancer (7-12) och vi har därför tagit stor hänsyn till ev interaktioner och toxicitet vid dosval. En pilotstudie på 17 patienter visar att behandligen är väl genomförbar med goda effekter på PSA nivåer samt med låg toxicitet, se bilaga.

Syfte

Att undersöka effekt på PSA respons, tid till progress, livskvalitet samt toxicitet av cytostatikabehandligen KEES hos patienter med kastrationsresistent prostatacancer.

Frågeställning / Hypoteser

En enarmad fas II studie för att studera effekten av den perorala kombinationsbehandlingen KEES på PSA respons, tid till progress, livskvalitet samt toxicitet hos patienter med kastrationsresistent prostatacancer.

Referenser

1.Tannock IF et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 351:1502-1512, 2004.
2.Petrylak DP et al. Docetaxel and Estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med, 351: 1513-20, 2004
3.Mike et al, Chemotherapy for hormone refractory prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev: CD 005247, 2006.
4. Bradley et al. Promising novel cytotoxic agents and combinations in metastatic prostate cancer. Cancer J: 14: 15-9, 2008.
5. Kerbel RS et al. Continuous low dose antiangiogenic/metronomic chemotherapy. Nat rev Cancer 4:423-36, 2004
6. Hanahan D. Less is more, regularly: metronomic dosing of cytotoxic drugs can target tumor angiogenesis in mice. J Clin Invest: 105: 1045-47, 2000.
7. Millikan R et al. Randomized multicenter phase II trial of two multicomponent regimens in androgen independent prostate cancer. J Clin Oncol 21:878-83, 2003.
8. Ellerhorst et al. Phase II trial of alternating weekly chemohormonal therapy for patients with androgen independent prostate cancer. Clin Cancer Res 3:2371-6, 1997.
9. Lord Ret al. Low dose metronomic oral cyclophospamide for hormone resistant prostate cancer: a phase II study. J Urol 177:2136-40, 2007.
10. Bracarda S et al. Oral estramustine and cyclophospamide in patients with metastatic hormone refractory prostate carcinoma: a phase II study. Cancer 88: 1438-44, 2008.
11. Dimoupolos MA et al. Oral estramustine and oral etoposide for hormone refractory prostate cancer. Urology 50: 754-8, 1997.
12. Fizazi K et al, Addition of estramustine to chemotherapy and survival of patients with castration refractory prostate cancer: a metanalysis of individual
13.Esper et al. Measuring QOL in men with prostate cancer using FACT-P, Urology 50(6=. 920-928 (1997)