1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Genetic variation as a predisposing factor in chronic inflammation and for individualized therapy for rheumatoid arthritis.

Sammanfattning av projektet

Rheumatoid artrit är en autoimmun sjukdom som drabbar ca 1% av populationen och manifesterar sig med inflammation i leder. Det uppskattas att ca 50% av sjukdomen kan hänföras till genetiska faktorer och det finns åtminstone 6 olika gener som har associerats till RA, där HLA-DRB1 ("shared epitope") utgör den viktigaste. Vi har i tidigare delar av detta projekt visat att produktion av IL-1B via NLRP3 inflammasomen kan vara en genetisk riskfaktor för åtminstone en subgrupp av RA. IL-1B (och även IL-18) är resultatet i en signaleringskedja som utöver NLRP3 inflammasomen involverar bl a transkriptionsfaktorn NFkB. NFkB utgörs av en kombination av 5 olika subenheter som kodas av NFKB1, NFKB2 RELA, RELB och REL generna. För att erhålla en mer heltäckande bild över IL-1B produktionens roll vid RA vill vi studera SNP´s i hela signalvägen.
En promotorpolymorfism i NFKB1 genen har vi analyserat i TIRA-1 (en kohort om ca 180 individer med tidig diagnosticerad RA) och vi vill utöka den studien till att även omfatta TIRA2 (en nuinsamlad kohort om ca 500 individer med tidig diagnosticerad RA). Dessutom vill vi studera SNP i de övriga NFKB subenheterna, i ljuset av en helt nyligen publicerad rapport där en microarrayanalys omfattande hela genomet visar att REL genen utgör ett risklocus för RA (Gregersen PK, Nature Genet., 41;820-823). På TIRA2 materialet kommer vi att försöka konfirmera våra tidigare resultat avseende NLRP3 inflammasomens roll i RA, med studier av SNP´s för bl a NLRP3, CARD8, NFkB, P2X7.

Genkopieförändring (CNV) utgör en nyupptäckt form av genetisk variation där kromosomala segment (flera tusen nukleotider) duplicerats eller deleterats, vilket kan ha en dramatisk effekt på genexpression hos involverade gener. En sådan CNV region (kromosom 1q23) innehåller Fcgamma receptorgenerna (FCGR2A, FCGR2B, FCGR2C, FCGR3A,FCGR3B)och duplicering har visat sig utgöra en riskfaktor för olika autoimmuna sjukdomar bl a SLE och RA. Vi har tidigare visat att FCGR3A 158V/F polymorphism är förenad med en ökad risk för RA hos män. Nu bekräftas denna studie av Robinson et al (Ann Rheumatic Dis., doi:10.1136/ard. 2009.110874, 20 Aug 2009) och ett nyligen publicerat arbete i Nature Genetics visar att FcγRIIIB gen klustret är duplicerat vid systemisk autoimmunitet (Fanciulli M, Nat. Genet., 39:721-723, 2007). Genkopieförändring (CNV)ar har inte studerats tidigare i RA och i första hand och av kostnadsskäl kommer vi att analysera TIRA1 där vi redan identifierat FCGR 158V/F som en risk och progressionsfaktor hos män.
Förutom att ge ny kunskap om mekanismerna bakom RA kan genetisk analys av patienten ge vägledning om terapival för en effektivare behandling vid RA

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

Inlagda MeSH-termer

Arthritis, Rheumatoid

A chronic systemic disease, primarily of the joints, marked by inflammatory changes in the synovial membranes and articular structures, widespread fibrinoid degeneration of the collagen fibers in mesenchymal tissues, and by atrophy and rarefaction of bony structures. Etiology is unknown, but autoimmune mechanisms have been implicated.

Genetics

The branch of science concerned with the means and consequences of transmission and generation of the components of biological inheritance. (Stedman, 26th ed)

Genetic Predisposition to Disease

A latent susceptibility to disease at the genetic level, which may be activated under certain conditions.

Projektets delaktighet i utbildning

Avhandling
D-uppsats / Magisterexamen
C-uppsats / Kandidatexamen
ST-läkarutbildning
Annan utbildning
Ej del i utbildning

3. Processen och projektets redovisning

Pågående aktiviteter

Planering och förberedelse före datainsamling
Datainsamling pågår
Analys av insamlade data pågår
Författande av skriftlig redovisning / publikation pågår
En eller flera publikationer från projektet är publicerade
Slutfört och inget mer görs inom ramen för detta projekt

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2010-01-01

Datum för påbörjande av datainsamling

2008-01-01

Datum då projektet är slutrapporterat

2012-06-30

Tillämpning av resultat - tidsaspekt (projektledarens bedömning)

Resultaten kommer sannolikt att tillämpas inom 5 år från projektslut.

Tillämpning av resultat - genomslag (projektledarens bedömning)

Nationellt (i stor del av landet)

Tillämpning av resultat - beskrivning

Genotypning av patienter med kroniska inflammatoriska tillstånd, inklusive reumatoid artrit, kan bistå behandlade läkaren vid val av medicinering.