1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Non-betareceptor mediated inotropic drugs in cardiac surgery. Clinical and experimental studies of Milrinone and Levosimendan.

Sammanfattning av projektet

Doktorandens arbeten skall utröna effekterna av icke betareceptor-medierade farmaka på hjärtat och cirkulationen såväl hos patienter som genomgår hjärtkirurgi vid Universitets-sjukhuset i Örebro (arbete I,II) som hos försöksdjur vid stordjurslaboratoriet, Norrlands Universitets sjukhus,Umeå (arbete III,IV)
Många patienter som genomgår hjärtkirurgi är behandlade med betareceptorblockerande läkemedel (exempelvis Seloken, Tenormin) och därför är betastimulering i form av katekolaminer (exempelvis Adrenalin och Dobutamine) en oförutsägbar och ibland ineffektiv behandlingsväg. Det är viktigt att hitta andra farmakologiska sätt att gå vid perioperativ hjärtsvikt i samband med hjärtkirurgi, eftersom prognosen vid obehandlad hjärtsvikt är dålig. Idag användes hjärtstärkande läkemedel rutinmässigt, men vi saknar kunskap om hur de bäst skall användas och hur deras verkningsmekanismer är isamband med hjärtkirurgi. Två läkemedel ur olika läkemedelsgrupper studeras. Det ena är milrinone,en PDEIII selektiv fosfodiesterashämmare. Detta läkemedels effekter på de nyinsatta kranskärlsgraften är inte tidigare kända och studeras i en prospektiv randomiserad studie hos 44 patienter som genomgår kranskärlskirurgi vid Universitetssjukhuset i Örebro. Studien är nyligen publicerad i den amerikanska tidskriften Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia (Februari 2009). Milrinone har i några publicerade studier, men ej i andra, visat goda effekter på hjärtats diastoliska funktion. I arbete II har doktoranden studerat hur milrinone påverkar den diastoliska funktionen hos 24 patienter i samband med hjärtkirurgi. Detta i en prospektiv randomiserad studie, dvs patienter har lottats till behandling med aktivt läkemedel (Milrinone) eller fått verkningslös koksalt. Vi har använt en vedertagen ekokardiografisk metod dock tidigare ej använd i samband med utvärdering av milrinone. (Arbetet är färdigt och har accepterats för publicering i Journal of Cardiothoracic and Vascular Anestesia (besked från tidskriften i sep 2009).

Arbete III och IV är djurexperimentella studier på gris vid Norrlands Universitetssjukhus i Umeå. Grishjärta liknar människohjärtat och därför är grisstudier det näst bästa alternativet när försök på människa ej kan göras.

I studie III kommer hjärtmetabola (ämnesomsättningen) effekter att studeras av det ovan nämnda läkemedlet Milrinone men också Levosimendan som finns i en annan läkemedelsgrupp. Dessutom undersökes en Placebo grupp. Vi studerar effekter på hjärtämnesomsättningen av läkemedlen både på friskt hjärta samt när hjärtat utsättes för en standardiserad ischemi (kranskärlsavstängning). Vi använder oss av mikrodialys dvs små slangar instuckna i hjärtat hos sövd gris där bröstkorgen är öppen. Slangarna är kopplade till en "dialysmaskin" som renar ut substanser som visar hur hjärtmuskeln mår under olika tidpunkter av försöket. Flera studier har utan att använda mikrodialys misstänkt att närvaron av dessa båda ovanstående läkemedel i hjärtat är fördelaktiga vid en "kärlkramsattack". Vi avser att använda oss av den noggranna och moderna medtoden mikrodialys för att kunna belägga eller förkasta dessa påståenden.

Arbete IV avser att i en kontrollerad hjärtmodell studera hur milrinone påverkar systolisk och diastolisk funktion med en konduktanskateter i hjärtat som simultant mäter på hjärtats tryck- och volymsarbete. I samma studie kommer de båda ovanstående läkemedlen Milrinone och Levosimendan att adderas.Aldrig tidigare har man rapporterat om hur dessa läkemedel påverkar hjärtat om de ges tillsammans, trots att vi av och till tvingas att försöka detta strategi på människa vid mycket svår hjärtsvikt.

Arbete III som är aktuellt förnärvarande har nyligen påbörjats under hösten 2009 och fram till dags datu (8 oktober 2009) har 8 försöksdjur inkluderats i studien av totalt 24-30 djur.
Den ekonomiska kalkylen nedan avser arbete III ej hela avhandlingsprojektet.

Uppdatering skriven den 3 juli 2011
Under juni 2010 hölls mittseminarium vid Umeå Universitet. Vg se CV.
Pilotdjur samt 24 (8 ggr 3) försöksdjur har inkluderats gällande studie III. Analys av data har skett och en artikel avsedd för en internationell tidskrift håller på att färdigställas.
Besök har skett vid forskningslab i Belgien ( hos bihandledare Patrick Wouters lab i Gent) där stordjur(får)har sövts och vänsterkammarfunktionen studerats med konduktanskateterteknik.
Vi avser att använda sådan teknik i kommande studie IV.
Två forskarutbildningskurser har genomgåtts under det senaste året.
Protokoll för studie IV har färdigställts (ute på remiss till medförfattare) och ca 24 grisar planeras att startas under hösten 2011 trots vissa svårigheter att få ledigt beroende på heltidstjänst som thoraxanestesiolog vid Universitetssjukhuset i Örebro med tung jourbörda. Planeringen är att sända in artikel III under tidig höst 2011 samt utföra den största delen av djurexperimenten ingående i artikel IV också under hösten 2011.
Under våren 2012 får vi göra klart alla djuren, analysera och skriva artikel.
Tidigast möjliga datum för disputation är om ett år; men sannolikt hösten 2012.

Uppdatering skriven den 29 mars 2012
Inför arbete IV har vi velat studera de aktuella läkemedlen, milrinone och levosimendan med invasiv konduktanskateterteknik inuti den vänstra hjärtkammaren. Vi vill helst inte använda oss av ett friskt grishjärta utan studera ett hjärta utsatt för en skada i skademodell vilket känns kliniskt mera relevant för oss dvs liknar en situation där dessa läkemedel kan vara aktuella även för en patient.

Vi har därför inför studie IV utfört två stycken pilotstudier med utprovning av två olika skademodeller. I den ena pilotstudien har vi på 3 grisar använt oss av hjärtlungmaskin för att hålla djuret väl cirkulerat under tiden vi stänger av kranskärlsgenomblödningen genom en tång på aorta ascendens under en viss tid. Varm myocardischemi blir följden. Detta för att på så sätt likna den hjärtskada/akuta svikt som brukar föranleda insättande av farmakologiskt stöd isamband med hjärtkirurgi på patienter.
Denna metod bedömdes dock efter pilotförsöket vara en alltför komplicerad experimentell teknik bla beroende på användningen av hjärtlungmaskin med kanylering, bruk av oxygenator samt full heparinisering. Den bedömdes dessutom sannolikt vara alltför kostsam som skademodell.

I en andra pilotstudie också på 3 grisar har vi med kateterteknik, coronarangiograferat grisarna och fört in en ocklusionsballong i djurets vänstra kranskärlshuvudstam. Vi har använt oss av ett ischemi/reperfusions protokoll som utvecklats i en öppen thoraxmodell på gris, väl beskriven av medarbetare vid Universitetssjukhuset i Tromsö (Muller et al).

Vi har dock vidareutvecklat tekniken till en sluten thoraxmodell som är kliniskt mera relevant med hjälp av att hitta en för gris lämplig ocklusionsballong att använda i vänster kranskärls huvudstam.

vi sedan kunna starta arbete IV nu i en sluten thoraxmodell och med denna ocklusionskateter producera en skademodell som är verkar vara mycket lämpad för vår studie av de två läkemedlen milrinone och levosimendan.

Flera djur än vad man primärt uppskattat har således bla pga dessa två pilotstudier fått opereras och användas. En skademodell enligt ovan innebär dessutom att vissa djur riskerar att få en alltför kraftig hjärtskada och risken finnes att dessa inte överlever försöket dvs inte fullföljer protokollet. De måste således exkluderas.

Vi har fram till idag (27 mars 2012)inkluderat 11 djur som följt protokollet i sin helhet. Vi planerar för totalt ca 20 djur i studie IV.

Arbete III är inskickat till den amerikanska tidskriften Anesthesia and Analgesia i mars 2012 och befinner sig under review.

Det har varit svårt att komma ifrån kliniskt arbete vid Universitetssjukhuset i Örebro där jag arbetar 100% och tidpunkt för disputation är främst beroende av möjligheten att få ledigt för att slutföra arbete IV med ett ytterligare antal djur, påbörja analysarbete samt skrivarbete artikel IV och börja med att skriva avhandlingens kappa.

Om den kliniska verksamheten kan avvara mig en del under kommande höst kan disputation i bästa fall ske sent under HT 2012.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

Inlagda MeSH-termer

Heart Diseases

Pathological conditions involving the HEART including its structural and functional abnormalities.

Pharmaceutical Preparations

Drugs intended for human or veterinary use, presented in their finished dosage form. Included here are materials used in the preparation and/or formulation of the finished dosage form.

Surgical Procedures, Operative

Operations carried out for the correction of deformities and defects, repair of injuries, and diagnosis and cure of certain diseases. (Taber, 18th ed.)

Thoracic Surgical Procedures

Surgery performed on the thoracic organs, most commonly the lungs and the heart.

Cardiac Surgical Procedures

Surgery performed on the heart.

Projektets delaktighet i utbildning

Avhandling
D-uppsats / Magisterexamen
C-uppsats / Kandidatexamen
ST-läkarutbildning
Annan utbildning
Ej del i utbildning

3. Processen och projektets redovisning

Pågående aktiviteter

Planering och förberedelse före datainsamling
Datainsamling pågår
Analys av insamlade data pågår
Författande av skriftlig redovisning / publikation pågår
En eller flera publikationer från projektet är publicerade
Slutfört och inget mer görs inom ramen för detta projekt

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2009-03-01

Datum för påbörjande av datainsamling

2009-08-07

Publikationer från detta projekt

1. Milrinone Improves Diastolic Function in Coronary Artery Bypass Surgery as Assessed by Acoustic Quantification and Peak Filling Rate: A Prospective Randomized Study.

   Axelsson Birger, Arbeus Mikael, Magnuson Anders, Hultman Jan.

   Journal of cardiothoracic and vascular anesthesia 2009

   [Links: PMID: 20022262 | DOI länk][Source: PubMed®]
2. Milrinone increases flow in coronary artery bypass grafts after cardiopulmonary bypass: A prospective randomized double blind placebo controlled study.

   Arbeus Mikael, Axelsson Birger, Örjan Friberg, Magnuson Anders, Bodin Lennart, Hultman Jan.

   Journal of Cardiothoracic and Vascular Anestesia 2009:23

   [Links: DOI länk][Source: User]
3. Milrinone Increases Flow in Coronary Artery Bypass Grafts After Cardiopulmonary Bypass: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study.

   Arbeus Mikael, Axelsson Birger, Friberg Orjan, Magnuson Anders, Bodin Lennart, Hultman Jan.

   J Cardiothorac Vasc Anesth. 2008

   [Links: PMID: 18834820 | DOI länk][Source: PubMed®]

Tillämpning av resultat - tidsaspekt (projektledarens bedömning)

Resultaten tillämpas redan i praktisk verksamhet.

Tillämpning av resultat - genomslag (projektledarens bedömning)

Internationellt (i flera länder)