1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

treatment of non-healing diabetic leg- and foot ulcers by use of vacuum assisted closure as compared to traditional dressings

Sammanfattning av projektet

VAC-behandling har använts en tid i kliniken för behandling av akuta- och kroniska sår och rapporterats ha goda effekter på sårläkningen men studierna som har gjort har endast bestått av ett mindre antal patienter. Den enda större studie med VAC (162 patienter; Armstrong D, et al. The Lancet 2005; 366: 1704-1710) har studerat effekten på amputationssåret efter fotamputation. I Armstrongs studie undersökte enbart den kliniska läkningsbilden. Denna studie är den första stora (120 patienter)kontrollerade studie där man studerar effekten av VAC på läkning av diabetessår. Eftersom mekanismerna för VACens effekt på sårläkningen är oklara kommer studien, förutom det kliniska läkningsbilden, även att följa en rad biomarkörer i blod, hud och sårvätska. I denna kliniska randomiserade studie kommer sår som inte läker normalt (>2 mån) att behandlas under 3 veckor med ett vakuumförband alternativt hydrofiber/polyurethan förband som läggs om 3 gånger/vecka. Vi kommer att följa det kliniska läkningsförloppet samt dokumentera såret med digitala bilder som analyseras med DICA-teknik (digital colour image analysis) som ger information om en rad olika förändringar i såret baserad på deras specifika färgmönster. Vidare kommer vi att samla sårvätska/vävnad och venblod som kommer att analyseras med hjälp av biochip teknologi som gör det möjligt att studera parallellt flera kaskadsystem involverade i sårläkningsprocessen för att dels söka kartlägga verkningsmekanismerna bakom de positiva effekterna rapporterade med VAC och dels öka vår förståelse för vilka faktorer som är av betydelse för en normal sårläkning.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

Inlagda MeSH-termer

Academic Dissertations

Works consisting of formal presentations made usually to fulfill requirements for an academic degree.

Diabetes Mellitus

A heterogeneous group of disorders characterized by HYPERGLYCEMIA and GLUCOSE INTOLERANCE.

Nutritional and Metabolic Diseases

A collective term for nutritional disorders resulting from poor absorption or nutritional imbalance, and metabolic disorders resulting from defects in biosynthesis (ANABOLISM) or breakdown (CATABOLISM) of endogenous substances.

Metabolic Diseases

Generic term for diseases caused by an abnormal metabolic process. It can be congenital due to inherited enzyme abnormality (METABOLISM, INBORN ERRORS) or acquired due to disease of an endocrine organ or failure of a metabolically important organ such as the liver. (Stedman, 26th ed)

Glucose Metabolism Disorders

Pathological conditions in which the BLOOD GLUCOSE cannot be maintained within the normal range, such as in HYPOGLYCEMIA and HYPERGLYCEMIA. Etiology of these disorders varies. Plasma glucose concentration is critical to survival for it is the predominant fuel for the CENTRAL NERVOUS SYSTEM.

Endocrine System Diseases

Pathological processes of the ENDOCRINE GLANDS, and diseases resulting from abnormal level of available HORMONES.

Diabetic Foot

Common foot problems in persons with DIABETES MELLITUS, caused by any combination of factors such as DIABETIC NEUROPATHIES; PERIPHERAL VASCULAR DISEASES; and INFECTION. With the loss of sensation and poor circulation, injuries and infections often lead to severe foot ulceration, GANGRENE and AMPUTATION.

Foot Ulcer

Lesion on the surface of the skin of the foot, usually accompanied by inflammation. The lesion may become infected or necrotic and is frequently associated with diabetes or leprosy.

Leg Ulcer

Ulceration of the skin and underlying structures of the lower extremity. About 90% of the cases are due to venous insufficiency (VARICOSE ULCER), 5% to arterial disease, and the remaining 5% to other causes.

Diabetic Angiopathies

VASCULAR DISEASES that are associated with DIABETES MELLITUS.

Diabetes Complications

Conditions or pathological processes associated with the disease of diabetes mellitus. Due to the impaired control of BLOOD GLUCOSE level in diabetic patients, pathological processes develop in numerous tissues and organs including the EYE, the KIDNEY, the BLOOD VESSELS, and the NERVE TISSUE.

Diabetic Neuropathies

Peripheral, autonomic, and cranial nerve disorders that are associated with DIABETES MELLITUS. These conditions usually result from diabetic microvascular injury involving small blood vessels that supply nerves (VASA NERVORUM). Relatively common conditions which may be associated with diabetic neuropathy include third nerve palsy (see OCULOMOTOR NERVE DISEASES); MONONEUROPATHY; mononeuropathy multiplex; diabetic amyotrophy; a painful POLYNEUROPATHY; autonomic neuropathy; and thoracoabdominal neuropathy. (From Adams et al., Principles of Neurology, 6th ed, p1325)

Cardiovascular Diseases

Pathological conditions involving the CARDIOVASCULAR SYSTEM including the HEART; the BLOOD VESSELS; or the PERICARDIUM.

Vascular Diseases

Pathological processes involving any of the BLOOD VESSELS in the cardiac or peripheral circulation. They include diseases of ARTERIES; VEINS; and rest of the vasculature system in the body.

Skin Ulcer

Bandages

Material used for wrapping or binding any part of the body.

Projektets delaktighet i utbildning

Avhandling

2. Projektorganisation och finansiering

Organisationskod för var projektorganisationen finns

SWE:O-L-VGR:GB-SV-SU-O3

3. Processen och projektets redovisning

Pågående aktiviteter

Planering och förberedelse före datainsamling
Datainsamling pågår
Analys av insamlade data pågår
Författande av skriftlig redovisning / publikation pågår
En eller flera publikationer från projektet är publicerade
Slutfört och inget mer görs inom ramen för detta projekt

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2008-03-15

Datum för påbörjande av datainsamling

2008-03-15

Datum då projektet är slutrapporterat

2010-12-31

Tillämpning av resultat - tidsaspekt (projektledarens bedömning)

Resultaten kommer sannolikt att tillämpas inom 1 år från projektslut.

Tillämpning av resultat - genomslag (projektledarens bedömning)

Internationellt (i flera länder)

Kommentar från projektledaren

Antalet patienter med diabetessår ökar dramatiskt som ett resultat av en åldrande befolkning i väst och ökad prevalens av diabetes. Hos älder är immunsystemet försvagat vilket ofta innebär att diabetiska sår inte läker normalt utan förblir svårläkta under månader. Förutom ständigt ökade kostnader för samhället (en av de största enskilda kostnadsposterna) innebär det ett stort lidande för patienterna pga smärtsamma sår och mycket täta besök hos sjukvården. Man har i allt högre grad tagit hjälp av vakumförband (VAC-behandling behandling hos dessa patienter vilket resulterat i MYCKET höga kostnader för sjukvården. I detta kombinerade forsknings/avhandlings/utvecklingsprojekt kommer vi att göra en 1) vetenskaplig utvärdering av VACens effekt på sårläkningen och jämföra den med tradionell förbandsbehandling som är betydligt mindre kostnadskrävande. 2) studera med hjälp av biomarkörer mekanismerna för sårläkning och för komplikationer i såret som är svårdiagnostiserade med dagens metoder. Målet är att använda specifika biomarkörer i blod/sårvätska för att tidigt kunna identifiera t.ex. infektion i såret och därmed starta tidig behandling.

4. Detaljerad projektbeskrivning

Bakgrundsbeskrivning

Kroniska sår representerar ett stort hälsoproblem och är mycket resurskrävande. Trots ökade kunskaper om biologin bakom kroniska sår och utveckling av nya behandlings metoder har det varit svårt att från kliniska studier med trubbiga mätvariabler och små patientgrupper värdera de enskilda metodernas effektivitet. Vakumförband (VAC) för behandling av olika typer av sår har i allt större utsträckning börjat användas sedan metoden först introducerades 1997. De allra flesta studier där man använt VAC har varit öppna operationssår. Metoden har då visats kunna minska antalet såromläggningar, minska tiden för slutning av såret och minska följaktligen kostnaden för lång vårdtid på sjukhus. De flesta studier på kroniska sår har haft ett mycket litet antal patienter (under 10 patienter) och därför varit svåra att dra konklusiva slutsatser från. De flesta rapporter från VAC studier, om än baserade på små patientmaterial, är positiva när det gäller VAC-teknikens effekt på sårläkningen av fr.a. akuta sår. Ett fåtal studier på diabetiska fotsår finns (ref 1-10) och visar i de flesta fall goda resultat på små patient grupper (5-15 patienter). Metoden har de senaste åren använts för sårbehandling inom VG-regionen på såväl akuta som kroniska sår och brännskador. Metoden är dock relativt dyr jämfört med traditionella förband och våra kunskaper om dess verkningsmekanismer är få. Det faktum att en klar majoritet av vetenskapliga rapporter om VAC är positiva och beskriver vesäntligt förkortad vårdtid när metoden används jämfört med andra förband gör det motiverat att genomföra en välunderbyggd klinisk studie på effekterna av vakumförband på diabetiska fot- och bensår och med hjälp av traditionella kliniska mätmetoder parallellt med ny biochip teknologi och digital bildanalys som har vesäntligt högre förmåga att läsa detaljer i sårläkningsprocessen.

Syfte

Studiemål:

1.Studera läkningsförloppet i ett kroniskt sår behandlat med traditionella förband kontra vakum förband där effekterna på sårläkningen uppmätts med KLINISKA VARIABLER:
a.Granulationsytans utbredning i såret uppmätt med VISITRAC®
b.Granulationsytans utbredning baserad på klinisk bedömning av sköterska/läkare samt på digitala fotografier av såret. Utbredningen av granulationsvävnad uppskattas till fyra intervall:0-25%, 26-50%, 51-75%, 76-100%.
b.Sårytans storlek (graden av sammandragning) med VISITRAC®
c.Infektionstecken i såret (baserad dels på visuell bedömning samt på bakterieodling utförd på ytlig- och djup biopsi från såret)

2. Studera effekterna på sårläkningen med DIGITAL FÄRGANALYS (se bilaga):
a. Granulationsytans utbredning i såret
b. Cirkulation i såret
c. Ödem i såret
d. Infektionstecken i såret

3. Att genom analys i venblod, sårvätska, och sårvävnad av flera kaskadsystem (biomarkörer-se bilaga) som kontrollerar de viktigaste processerna vid sårläkning, kunna följa det sårläkningsförloppet i sår som behandlas med "neutrala" förband eller med vakum förband. Målet är att kunna identifiera patologiska störningar i de processer som styr sårets återbildning av proteinskelett (matrixbildning), inväxt av hudceller (reepitelialisering), kärlnybildning (angioneogenes), sårkontraktion och mediatorer som verkar hämmande på sårläkningsprocessen (ex metalloproteinaser, syndecaner, m.fl.).

Vidare kommer vi att använda våra kunskaper från studier på patienter med stora brännskador för att med hjälp av biomarkörer söka identifiera ytliga- och djupa sårinfektioner som idag är mycket svåra att diagnosticera med bakterieodling (vilket också försvårar beslut om insättning av antibiotika). Målet är att studera:

a. Uppkomsten av primära sårinfektioner (sårodling vid inklusion kontra dag 7 efter påbörjad behandling med vakumförband)
b. Uppkomsten av sekundära sårinfektioner

Effekten på sårsmärta uppmätt med visuell analog smärtskala (VAS)kommer att dokumenteras för att kontrollera ev. obehag av denna behandling

Frågeställning / Hypoteser

Mekanismer vid sårläkning:

Sårläkning är tveklöst en av de mest komplicerade biologiska processer i människokroppen och är ett resultat av ett samspel mellan olika vävnadsstrukturer och ett stort antal vävnadslokala celler och invandrande celler från blodbanan. De senare utgörs fr.a. av olika subgrupper av vita blodceller, ss neutrofiler, macrofager, mast celler och lymfocyter, som fungerar som immunologiska effektorceller (skydd mot främmande kroppar) samt en källa till bildning och frisättning av ett stort antal inflammationsmediatorer och cytokiner. Dessa mediatorer frisätts även från hudceller ss keratinocyter och endotelceller och styr alla viktiga funktioner vid sårläkning: rekrytyring av vita blodkroppar, nybildning av hudceller i såret (epitelialisering), ombyggnad av hudskelett (remodelling) och nybildning av blodkärl (angiogenes). Trombocyter, makrofager, leukocyter, fibroblaster, kärlendotel celler och keratinocyter frisätter en rad grupper av ämnen ss interferoner, integriner, proteoglykaner, glukosaminoglykaner, matrix metalloproteinaser och en rad cytokiner. Cytokinerna har den unika rollen att samordna de inflammatoriska processerna och de reparativa processerna och är därför centrala vid sårläkning. Vi känner till effekterna av enskilda cytokiner på enskilda processer men mycket lite om hur de samverkar för att skapa en normal läkning av ett sår. Inte heller har vi tillräckliga kunskaper om varför sårläkningen avbryts hos många patienter utan yttre förklaring. Infektion i såret är en känd faktor som hämmar sårläkningen men är svår att diagnostisera i tidigt skede eller när den går på djupet. P.g.a. uttalad resistens utveckling hos bakterier (Meticillin resistent staph. aureus (MRSA), Vancomycin resistenta enterococker(VRE)), undviker kliniker bredspektrum antibiotika annat än på säkra infektionstecken vilket ofta innebär att antibiotika inte sätts in eller i ett sent skede. Trots upprepade sårrevisioner/excisioner (man skär bort gammal sårvävnad ner till frisk vävnad) återgår inte sårläkningen hos vissa patienter till den normala utan att man finnerar yttre förklaring. Ökad kunskap om den normala läkningsprocessen ökar vår möjlighet att identifiera "felaktiga länkar" i sårläkningsprocessen vilket hjälper oss att bättre förstå problemen och att utvärdera den behandling som används för att lösa dessa problem. Vidare behöver bättre förstå varför viss behandling kan vara bättre än annan och hur man kan utnyttja dessa kunskaper för att utveckla bättre behandlingsmetoder. Idag har man mer och mer börjat använda kunskap rån kaskadsystemen för att utveckla "aktiva" förband som "stöder" den normala läkningsprocessen. Det som haltar är att man fortfarande använder trubbiga kliniska variabler för att utvärdera dessa nya metoder vilket bidragit till att resultaten varit svårtolkade. Under de senaste fem åren har kliniker börjat intressera sig för biochip teknologin för att utvärdera klinisk behandling. Målet med denna studie är att använda denna nya högkänsliga teknologi för att både studera normalförlopp och interventionsbehandling i kroniska sår.

Vi kommer att studera följande förlopp i sårläkningen:

← LÄKNINGSPROCESSEN i svårläkta sår vilket uppmäts genom att följa förändring av KLINISKA VARIABLER dvs. SÅRYTANS STORLEK och YTAN PÅ GRANULATIONSVÄVNAD under studieperioden.

← INFEKTIONSPREVALENS som mäts med hjälp av VÄVNADSODLING från sårets ytliga och djupa delar samt genom ANALYS AV CYTOKINER som aktiveras vid infektion.

← LÄKNINGSPROCESSEN uppmäts genom att följa förändring av BIOMARKÖRER i sårvätska och plasma. Det ger oss möjlighet att på djupet studera störningar i sårläkningsprocessen och dra lärdomar av dessa som kan användas för att förbättra behandlingen av kroniska, svårläkta sår.

← LÄKNINGSPROCESSEN uppmäts genom att följa förändring i såret med hjälp av DIGITAL IMAGE COLOR ANALYSIS som möjliggör en tidig analys av även små förändringar i såret (cirkulationsförändringar, ödem, infektion) utan att interferera med såret.

Metod: Gruppindelning

Gruppindelning:

Patienter som uppfyller inklusionskriteriet under "Urval" randomiseras till två grupper a. Behandling med traditionella förband (hydrofiber/polyurethan) b. Behandling med vakum förband. Randomiseringen kommer att göras av sjukhusapoteket och blockas i grupper om 4 eller 6 patienter där även ordningen på blocken randomiseras.

Metod: Databearbetning

För skillnader i SÅRYTA vid studiens slut (dag 21) relativt studiens början (dag 0) beräknar vi minsta kliniskt relevanta skillnad i såryta mellan grupperna (d) till 20%, α-nivån väljs till 0.05, och statistisk power (1-β) till 0.8 vilket ger ett PI-värde (koefficienten för signifikansnivån och styrkan) på 2.8 vid ett konfidensintervall på 95%. Beräkning av stickprovets storlek i varje grupp gjordes med hjälp av nomogram baserat på power och standardized difference som ger ett mått på det totala stickprovet i studien (Altman, DG. How large a sample? In: Statistics in practice (eds. SM Gore and DG Altman, London, Brittish Medical Association, 6-8, 1982). Vi beräknar Standardized difference med hjälp av data från tidigare artikel (Mouës, CM et al. Wound rep reg 2004; 12: 11-17) där man jämfört effekten av VAC-behandling på sårytans storlek kontra koksalt förband. Författarna fann en minskning av sårytan på 3.8 %/dag (SD=1.93) i VAC-gruppen och 1.7 %/dag (SD=2.16) i kontrollgruppen vilket motsvarar 79.8% (P1) resp. 35.7% (P2) läkning efter 21 dagar. Vi beräknar n (antalet patienter i varje grupp) för proportioner (categorical data) dvs. för skillnader i sårytan vid dag 0 jämfört med dag 21 till n=48 patienter i varje grupp. För att säkerställa powernivån och kompensera för patientbortfall ökas patientunderlaget med drygt 30% till 65 patienter i varje grupp. Skillnader i såryta vid studiens slut mellan grupperna kommer att jämföras med Wilcoxon´s rank-sum test. Granulationsvävnadens utbredning kommer att analyseras med en time-to-event strategi med Kaplan-Meiers test följt av log-rank test. Demografiska data kommer att jämföras mellan grupperna med hjälp av two-sample t-test.
Det finns få studier på människa där man jämfört VAC med traditionell förbandsbehandling när det gäller skillnader mellan grupperna avseende biomarkörer och mediatorer (cytokiner, tillväxtfaktorer, metalloproteinaser, etc). I en studie som endast omfattade 6 patienter med trycksår, behandlades patienterna med VAC och plasma nivåerna av TNFα, IL-1β, MMP (matrix mettalloproteinas) och TIMP (tissue inhibitor of metalloproteinas) följdes under 7 dagar. Ingen fristående kontrollgrupp inkluderades (Stechmiller, JK et al. wound rep regen 2006; 14: 371-374). Vi använde studien ovan för beräkning av ett medelvärde för SD för TNFα och IL-1β till 2.0725. Skillnader över tiden (dag 0 till dag 7) var för TNFα = 22% medan motsvarande skillnad för IL-1β var 60%. För jämförelse mellan grupperna i denna studie avseende biomarkörer beräknar vi på en minsta skillnad på 20% mellan grupperna över studietiden (dag 0 till dag 21). Power anges till 0.8 och α-nivån väljs till 0.05, vilket vid beräkning av gruppstorlek (n) för kategoriska data ger n= 50 patienter/grupp. För att säkerställa powernivån och kompensera för patientbortfall ökas patientunderlaget med 30% till 65 patienter i varje grupp.
Vi väljer därför studiens stickprov till N=65 (65 patienter i varje grupp) för att tillgodose samma power för alla studievariabler. Det ackumulerade medelvärdet för varje biomarkör över tiden (22 dagar) kommer att beräknas för alla patienter i respektive grupp (estimated mean of accumulated mean values). Skillnader i medelvärden för individer i VAC resp. kontrollgruppen kommer att analyseras med Wilcoxon rank-sum test. ANOVA kommer att användas för att bestämma skillnader mellan grupperna vid enskilda tidpunkter och där skillnader påvisas kommer multipla jämförelser att göras med Student-Newman-Keuls test.