ATTENTION - The document is under revision - ATTENTION

1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Study on the extremely rare trait, analbuminmeia

Sammanfattning av projektet

Studien avser en person i V. Götaland med analbuminemi, se nedan.

Humant albumin är ett protein med molekylevikten 67 kDa, som består av 577 aminosyrarester [1]. Albumin är det protein som förekommer i högst koncentration i blodplasma, drygt 40 g/l. Syntesen sker i levern. Albuminets funktioner i metabolismen är många: upprätthållande av kolloidosmotiskt tryck, transport av fria fettsyror, transport av bilirubin, transport av läkemedel med mera. Lågt albumin i plasma orsakas av: inflammation (ökad kapillärpermeabilitet); malnutrition eller leversvikt (sviktande syntes); nefrotiskt syndrom eller proteinförlorande enteropati (förluster) [2]. Värden <1 g/l får dock anses som patognomona för analbuminemi.
Analbuminemi beskrevs först av tysken Bennhold 1954 [3]. Tillståndet är recessivt nedärvt och extremt ovanligt, med en prevalens av mindre än en på miljonen. Totalt har endast ett fyrtiotal patienter beskrivits. Vårt svenska fall är det andra kända i landet; det första var ett barn av irakisk extraktion [4]. Som framgår ur bild 1 är koncentrationerna av ett flertal andra plasmaproteiner kompensatoriskt ökade. Mekanismerna är inte klarlagda, men man har spekulerat i att bristen på mRNA för albumin medför att det finns ”ledig” syntéskapacitet i leverribosomerna för andra plasmaproteiners mRNA. En liknande mekanism skulle kunna förklara varför man inte ser någon påtaglig hypoalbuminemi hos heterozygoterna [3]. Den totala proteinkoncentrationen i plasma hos analbuminemiker är ca hälften mot normalt: 40—50 g/l istället för 60—80 g/l.
Ett flertal plasmaproteiner är kompensatoriskt ökade vid analbuminemi: α1-antitrypsin är fördubblat, liksom ceruloplasmin och transferrin. Protrombin och flera andra koagulationsfaktorer är också kraftigt ökade. Thyreoideaproverna är derangerade, med totalthyroxin fördubblat (ungefär 250 nmol/l mot normalt 60—130); fritt thyroxin ligger i övre delen av referensområdet men är inte påtagligt ökat; TSH är normalt. Prolaktin, parathyreoideahormon och sexualhormonbindande globulin är ökade. [5,6]. Vitamin B12 är kraftigt ökat, troligen sekundärt till en ökad syntés av transkobalaminer [6]. Hyperkolesterolemin är påtaglig (10—13 mmol/l) och beror på en ökning av low density lipoproteiner,LDL, och i viss mån av very low density lipoproteiner, VLDL. High density lipoproteiner, HDL, är i stort normala [6,7].
Albumingenen finns på kromosom 4q och är karakteriserad i detalj [8]. Den består av 14 exon. Flera olika mutationer har beskrivits vid analbuminemi och ingen verkar vara påtagligt vanligare än någon annan [4, 5, 7—10]. Den kanadensiska gruppen visade sig ha en deletion av två baser A och T vid position 410 i genen, med påföljande frameshiftmutation och en prematur stoppkod några baser längre ner. Samma mutation återfanns även hos ett par turkiska barn och kallas nu albumin Kayseri efter deras hemstad [9]. Det är inte klart om de trunkerade proteinerna syntetiseras, eller om de (eller mRNA) ”städas bort” av cellens housekeeping-system.
Vi har "snubblat över" ett fall av analbuminemi hos en ung man från Floda. Han är subjektivt frisk och småbarnspappa, arbetar som IT-konsult.
Det mest påtagliga och förbryllande med honom, och generellt vid analbuminemi, är hur relativt friska de ”drabbade” är [6]. Cirka hälften av dem verkar inte ha några symptom alls, och även hos de andra är besvären lindriga. Det kapillära perfusionstrycket är sänkt vid analbuminemi (ca 10 mm Hg, mot normalt 25—30), vilket kan demonstreras kliniskt genom att nagelbädden vitnar redan vid lätt beröring. Lätta dekliva ödem uppvisas av en del analbuminemiker, framförallt vid varmt väder. Ökad uttröttbarhet beskrivs också. Hos nyfödda med analbuminemi kan tillståndet vara lite allvarligare; ett hydropsliknande tillstånd har beskrivits [5]. Man har då tillfört albumin intravenöst, varvid tillståndet normaliserats. Albuminbehandlingen har endast givits under en kort tid.
Livslängden vid analbuminemi verkar inte vara påtagligt förkortad, och man har inte kunnat finna någon specifik översjuklighet (med undantag av underkroppsfetma, se nedan). Bennholds ursprungliga fall (en bror och syster) följdes under fyrtio år [6]. Kvinnan dog av en ovarialcancer vid 69 år, medan hennes bror avled av en coloncancer vid 59 års ålder; han hade en uttalad osteoporos med gibbus. Båda obducerades, och man fann ingen påtaglig ateroskleros trots höga kolesterolvärden. Kvinnan hade utvecklat en massiv underkroppsfetma (se nedan).
Alla patienter med analbuminemi har en hyperkolesterolemi, vilken är sekundär till kompensatoriskt ökad LDL-syntés samt till minskad leverclearance av LDL [11]. Arcus senilis uppvisas av många, medan xantom verkar saknas. Hyperlipidemin svarar ej på diet- eller livsstilsförändringar. Vissa författare förespråkar behandling med statiner [7]. Andra tillråder dock försiktighet, dels på grund av tveksam effekt hos en del, dels eftersom analbuminemiker möjligen har större risk att drabbas av statininducerad rabdomyolys [12].

Selektiv underkroppsfetma — ett gåtfullt symptom
Ett något bisarrt inslag i den kliniska bilden utgör den selektiva underkroppsfetma som en del personer (dock inte alla) uppvisar. Bild 3 visar Bennholds indexfall vid en uppföljning 1990 [6]; bild 4 visar en 29-årig indiankvinna med analbuminemi, vars huvudsakliga orsak till kontakt med sjukvården är missnöje med kroppshabitus (fall 4 i den kanadensiska populationen). Syndromet underkroppsfetma har beskrivits tidigare i obesitaslitteraturen innan kopplingen till analbuminemi gjordes. Underkroppsfetma sägs vara vanligare hos kvinnor med analbuminemi, men materialet är så litet att detta påstående får anses osäkert. Fetman är resistent mot terapi; vissa analbuminemiker (främst kvinnor verkar det) bantar så hårt att överkroppen blir närmast kakektisk, men underkroppsfetman kvarstår [6].
Underkroppsfetmans patofysiologi är inte klarlagd. Albumin har som en av sina viktigaste funktioner att binda och transportera fria fettsyror (FFA). Om albumin saknas, och om man (som de flesta) tillbringar en stor del av sitt liv stående, blir då koncentrationen av FFA högre i underkroppen än i överkroppen? FFA är vävnadstoxiska, och det verkar patofysiologiskt rimligt att ta hand om dem genom förestring till triglycerider. Är detta basen för underkroppsfetman? Varför har då inte alla analbuminemiker denna? Frågorna kvarstår.

UPPDATERING JUNI 2008
I samarbete med Lorenzo Minchiottis grupp i Pavia har vi nu visat att vår unge man har den s.k. Kayserimutationen, ursprungligen beskriven i den turkiska staden K. Mutationen finns dessutom hos romer i Slovakien, samt hos indianer i N. Kanada. Vi utreder nu om, och hur man kan testa om det rör sig om nymutationer i de olika befolkningarna, eller om Kayserigenen spritt sig över världen från ett ställe, kanske Centralasien.

Vår forskningsperson uppvisar ett flertal abnorma resultat avseende olika hormoner, vitamin B12 m.m. Vi utreder just nu om detta beror på att hans abnorma serum --utan albumin-- leder till en s.k. matrixeffekt och därmed stör analyserna, eller om han faktiskt har dessa abnorma värden, i så fall sekundärt till analbuminemin.

Referenser
1. Blombäck B, Hansson LÅ. Plasmaproteiner. Stockholm: AWE/Gebers; 1976. p. 53—66.
2. Stenflo J, Grubb A, Carlson J. Proteinmiljön. In: Nilsson-Ehle P, editor: Laurells klinisk kemi i praktisk medicin. Lund: Studentlitteratur; 2003. p. 134—6.
3. Bennhold H, Peters H, Roth E. Über einen Fall von kompletter Analbuminämie ohne wesentliche klinische Krankheitszeichen. Verh Dtsch Ges Inn Med 1954;60:630—4.
4. Campagnoli M, Flisberg A, Galliano M, Niklasson M, Rossi A, Palmqvist L, Minchiotti L. A novel splicing mutation causes an undescribed type of analbuminemia. Biochim Biophys Acta 2002;1586(1):43-9.
5. Bart G, Koot P, Houwen R, Pot DJ. Congenital analbuminemia: biochemical and clinical implications. A case report and literature review. Eur J Pediat 2004;163:664—70.
6. Kallee E. Bennhold’s analbuminemia: a follow-up study of the first two cases (1953—1992). J Lab Clin Med 1996;127:470—80.
7. Dervisoglu E, Turgut T, Yilmaz A. Analbuminemia presenting with severe hypercholesterolemia: a risk for atherosclerosis? Acta Clin Belg 2007;62(1):68—9.
8. Nishio H, Hamdi HK, Dugaiczyk A. Genomic expression across the albumin gene family on human chromosome 4q is directional. Biol Chem 1999;380(12):1431-4.
9. Galliano M, Campagnoli M, Rossi A, Wirsing von König CH, Lyon AW, Cefle K, Yildiz A, Palanduz A, Öztürk S, Minchiotti L. Molecular Diagnosis of analbuminemia: a novel mutation identified in two Amerindian and two Turkish families. Clin Chem 2002;48:844-9.
10. Peters T, Campagnoli M, Galliano M, Holowachuk EW, McIncrow, R. Albumin locust valley: a new case of analbuminemia. Clin Biochem 2006;39(9):904-6.
11. Maugeais C, Braschi S, Ougerram K, Maugeais P, Mahot P, Jacotot B, Darmaun D, Magot T, Krempf M. Lipoprotein kinetics in patients with analbuminemia: evidence for the role of serum albumin in controlling lipoprotein metabolism. Arterioscl Thromb Vasc Biol 1997;17:1369—75.
12. Del Ben M, Buratti M, Arca M, Ceci F, Violi F, Angelico F: treatment of severe hypercholesterolemia with atorvastatin in congenital analbuminemia. Am J Med 2004;10:803—4.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

Inlagda MeSH-termer

Adult

A person having attained full growth or maturity. Adults are of 19 through 44 years of age.

Blood Protein Disorders

Canada

The largest country in North America, comprising 10 provinces and three territories. Its capital is Ottawa.

Female

Humans

Members of the species Homo sapiens.

Hypercholesterolemia

A condition with abnormally high levels of CHOLESTEROL in the blood. It is defined as a cholesterol value exceeding the 95th percentile for the population.

Indians, North American

Individual members of North American ethnic groups with ancient historic ancestral origins in Asia.

Infant

A child between 1 and 23 months of age.

Leg

The inferior part of the lower extremity between the KNEE and the ANKLE.

Male

Obesity

A status with BODY WEIGHT that is grossly above the acceptable or desirable weight, usually due to accumulation of excess FATS in the body. The standards may vary with age, sex, genetic or cultural background. In the BODY MASS INDEX, a BMI greater than 30.0 kg/m2 is considered obese, and a BMI greater than 40.0 kg/m2 is considered morbidly obese (MORBID OBESITY).

Serum Albumin

A major protein in the BLOOD. It is important in maintaining the colloidal osmotic pressure and transporting large organic molecules.

Sweden

Projektets delaktighet i utbildning

Avhandling
D-uppsats / Magisterexamen
C-uppsats / Kandidatexamen
ST-läkarutbildning
Annan utbildning
Ej del i utbildning

3. Processen och projektets redovisning

Pågående aktiviteter

Planering och förberedelse före datainsamling
Datainsamling pågår
Analys av insamlade data pågår
Författande av skriftlig redovisning / publikation pågår
En eller flera publikationer från projektet är publicerade
Slutfört och inget mer görs inom ramen för detta projekt

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2007-12-01

Datum för påbörjande av datainsamling

2008-03-31

Datum då projektet är slutrapporterat

2009-12-31

Publikationer från detta projekt

1. [How is it possible to live without albumin? Several cases of analbuminemia raise physiopathological questions]

   Hansson Per, Lyon Andrew.

   Lakartidningen 2008:105(23):1768-70.

   [Links: PMID: 18619025][Source: PubMed®]

Tillämpning av resultat - tidsaspekt (projektledarens bedömning)

Resultaten kommer sannolikt att tillämpas inom 1 år från projektslut.

Tillämpning av resultat - genomslag (projektledarens bedömning)

Internationellt (i flera länder)

Tillämpning av resultat - beskrivning

ökad förståelse av cirkulations- och övrig fysiologi

Kommentar från projektledaren

uppdatering 080616

ATTENTION - The document is under revision - ATTENTION