1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Regulation of IL-6 signaling and the inflammation response – role of insulin, thiazolidinediones and PKC.

Sammanfattning av projektet

Inflammation – kopplingen mellan insulinresistens, typ 2 diabetes och fetma
På senare tid har det skett en drastisk ökning av typ 2 diabetes och kardiovaskulära sjukdomar. Enligt Världshälsoorganisationen, WHO, kommer antalet patienter med diagnosen diabetes öka från 171 miljoner år 2000 till 366 miljoner år 2025. Under samma tid i Sverige beräknas antalet stiga från 292.000 till 404.000, dvs. en ökning på nära 40%. Detta epidemiliknande förlopp beror bland annat på den snabba ökningen av fetma, vilken har visat sig spela en viktig roll för utvecklingen av bl.a. insulinresistens, som vidare kan ge typ 2 diabetes. Senare tids forskning har visat att både fetma och insulinresistens är starkt relaterade till inflammatoriska processer. Fettväven har visat sig utsöndra olika inflammatoriska molekyler såsom IL-6 (interleukin-6). Förhöjda cirkulerande nivåer av dessa ämnen har rapporterats från patienter med typ 2 diabetes. IL-6 har visat sig hämma insulinsignalen och kan på så vis starkt bidraga till insulinresistens och typ 2 diabetes. Förutom diabetes, så är dessa molekyler även kopplade till ateroskleros och hjärt- och kärlsjukdomar.
Vi har tidigare funnit att IL-6-signalen har en negativ inverkan på insulinsignaleringen och orsakar insulinresistens. Vidare har vi sett att IL-6 genen har ca 15 gånger högre aktivitet hos insulinresistenta män jämfört med kontrollindivider samt att stora fettceller, som är en riskfaktor för typ 2 diabetes, utsöndrar mer IL-6 än små fettceller.
För närvarande studerar vi hur insulinsignalen påverkar IL-6-signaleringen. Våra resultat har visat att insulin hämmar aktiveringen av vissa IL-6-beroende signaleringsmolekyler. Detta leder fortsättningsvis till en minskad förmåga för IL-6 att aktivera gener som är viktiga för inflammation. Det är viktigt att förstå hur denna mekanism fungerar, dvs. hur insulinsignalen reducerar IL-6-signalen, för att därmed kunna minska såväl inflammation som insulinresistens. Min forskning syftar till att förstå denna process.
Hittills har jag funnit två potentiella sätt att minska inflammationssignalen; det ena är att inhibera funktionen av proteinet PKC (protein kinase C) och det andra är att addera thiazolidindioner (TZD), vilket används för att förbättra insulinsignalering och glykoskontroll hos typ 2 diabetiker. Båda dessa metoder verkar anti-inflammatoriskt och ”stänger av” IL-6-signaleringen. Fortsättningsvis så kommer jag att studera hur dessa system förhåller sig till både inflammations- och insulin-signaleringen. Studierna ämnas att utföras på såväl cellsystem som på djurmodeller och humant materiel.
Vidare så kommer även kopplingen mellan förhöjda halter av glukos (hyperglykemi) och inflammation att studeras. Studier har visat att höga halter av glukos kan initiera inflammationsprocessen, vilket är av betydelse inte minst för typ 2 diabetes. Det finns emellertid få data som visar den molekylära mekanismen för hur glukoskoncentrationen påverkar inflammationsignalen. Att klargöra denna signaleringskoppling kan vara av stor vikt för förståelsen av sambandet mellan inflammation och insulinresistens.
Det är ingen tvekan om att kopplingen mellan insulinresistens, fetma och inflammation är viktig för utvecklingen av typ 2 diabetes och kardiovaskulära sjukdomar. Det forskningsprojekt som jag beskriver här är fokuserat på denna frågeställning och bygger på flera intressanta resultat som redan erhållits.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

Inlagda MeSH-termer

Interleukin-6

A cytokine that stimulates the growth and differentiation of B-LYMPHOCYTES and is also a growth factor for HYBRIDOMAS and plasmacytomas. It is produced by many different cells including T-LYMPHOCYTES; MONOCYTES; and FIBROBLASTS.

Inflammation

A pathological process characterized by injury or destruction of tissues caused by a variety of cytologic and chemical reactions. It is usually manifested by typical signs of pain, heat, redness, swelling, and loss of function.

Insulin Resistance

Diminished effectiveness of INSULIN in lowering blood sugar levels: requiring the use of 200 units or more of insulin per day to prevent HYPERGLYCEMIA or KETOSIS. It can be caused by the presence of INSULIN ANTIBODIES or the abnormalities in insulin receptors (RECEPTOR, INSULIN) on target cell surfaces. It is often associated with OBESITY; DIABETIC KETOACIDOSIS; INFECTION; and certain rare conditions. (from Stedman, 25th ed)

Protein Kinase C

An serine-threonine protein kinase that requires the presence of physiological concentrations of CALCIUM and membrane PHOSPHOLIPIDS. The additional presence of DIACYLGLYCEROLS markedly increases its sensitivity to both calcium and phospholipids. The sensitivity of the enzyme can also be increased by PHORBOL ESTERS and it is believed that protein kinase C is the receptor protein of tumor-promoting phorbol esters.

Insulin

A 51-amino acid pancreatic hormone that plays a major role in the regulation of glucose metabolism, directly by suppressing endogenous glucose production (GLYCOGENOLYSIS; GLUCONEOGENESIS) and indirectly by suppressing GLUCAGON secretion and LIPOLYSIS. Native insulin is a globular protein comprised of a zinc-coordinated hexamer. Each insulin monomer containing two chains, A (21 residues) and B (30 residues), linked by two disulfide bonds. Insulin is used as a drug to control insulin-dependent diabetes mellitus (DIABETES MELLITUS, TYPE 1).

Hyperglycemia

Abnormally high BLOOD GLUCOSE level, beyond the normal range (roughly 70 to 150 mg/100 ml of PLASMA).

Diabetes Mellitus, Type 2

A subclass of DIABETES MELLITUS that is not INSULIN-responsive or dependent (NIDDM). It is characterized initially by INSULIN RESISTANCE and HYPERINSULINEMIA; and eventually by GLUCOSE INTOLERANCE; HYPERGLYCEMIA; and overt diabetes. Type II diabetes mellitus is no longer considered a disease exclusively found in adults. Patients seldom develop KETOSIS but often exhibit OBESITY.

Obesity

A status with BODY WEIGHT that is grossly above the acceptable or desirable weight, usually due to accumulation of excess FATS in the body. The standards may vary with age, sex, genetic or cultural background. In the BODY MASS INDEX, a BMI greater than 30.0 kg/m2 is considered obese, and a BMI greater than 40.0 kg/m2 is considered morbidly obese (MORBID OBESITY).

Laboratory Techniques and Procedures

Methods, procedures, and tests performed in the laboratory with an intended application to the diagnosis of disease or understanding of physiological functioning. The techniques include examination of microbiological, cytological, chemical, and biochemical specimens, normal and pathological.

Cell Culture Techniques

A technique for maintaining or growing CELLS in vitro. Cultures of dispersed cells derived directly from fresh TISSUES are called primary cell cultures. Cultures may also derive from established CELL LINE usually stored frozen.

Projektets delaktighet i utbildning

Avhandling
D-uppsats / Magisterexamen
C-uppsats / Kandidatexamen
ST-läkarutbildning
Annan utbildning
Ej del i utbildning

3. Processen och projektets redovisning

Pågående aktiviteter

Planering och förberedelse före datainsamling
Datainsamling pågår
Analys av insamlade data pågår
Författande av skriftlig redovisning / publikation pågår
En eller flera publikationer från projektet är publicerade
Slutfört och inget mer görs inom ramen för detta projekt

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2007-03-31

Datum för påbörjande av datainsamling

2007-03-31

Datum då projektet är slutrapporterat

2008-08-01