1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Genetic studies of hereditary breast/ovarian cancer; localization and characterization of novel genes in the Swedish population

Sammanfattning av projektet

I mer än 60 % av familjer med en ärftlighet för bröst och/eller äggstockscancer kan en genetisk förändring idag inte påvisas i genomet. Således går det inte heller att säkerställa om en enskild individ ärvt den sjukdomsorsakande kromosomen eller den friska. Eftersom den orsakande genen är okänd bedöms alla kvinnor i dessa familjer ha en överrisk för att utveckla bröstcancer. Vår målsättning är att identifera nya gener som orsakar detta cancersyndrom och därigenom möjliggöra en mer adekvat rådgivning och cancerprevention för berörda kvinnor.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

Inlagda MeSH-termer

Breast Neoplasms

Tumors or cancer of the human BREAST.

Chromosomes, Human, Pair 19

A specific pair of GROUP F CHROMOSOMES of the human chromosome classification.

Female

Genes, BRCA1

A tumor suppressor gene (GENES, TUMOR SUPPRESSOR) located on human chromosome 17 at locus 17q21. Mutations of this gene are associated with the formation of familial breast and ovarian cancer. It encodes a large, nuclear protein that is a component of DNA repair pathways.

Genes, BRCA2

A tumor suppressor gene (GENES, TUMOR SUPPRESSOR) located on human chromosome 13 at locus 13q12.3. Mutations in this gene predispose humans to breast and ovarian cancer. It encodes a large, nuclear protein that is an essential component of DNA repair pathways, suppressing the formation of gross chromosomal rearrangements. (from Genes Dev 2000;14(11):1400-6)

Germ-Line Mutation

Any detectable and heritable alteration in the lineage of germ cells. Mutations in these cells (i.e., "generative" cells ancestral to the gametes) are transmitted to progeny while those in somatic cells are not.

Humans

Members of the species Homo sapiens.

Linkage (Genetics)

The association in inheritance of two or more non-allelic GENES due to their being located more or less closely on the same CHROMOSOME.

Matrix Attachment Region Binding Proteins

Proteins that bind to the MATRIX ATTACHMENT REGIONS of DNA.

Nuclear Matrix-Associated Proteins

A broad category of nuclear proteins that are components of or participate in the formation of the NUCLEAR MATRIX.

Nucleic Acid Amplification Techniques

Laboratory techniques that involve the in-vitro synthesis of many copies of DNA or RNA from one original template.

Polymerase Chain Reaction

In vitro method for producing large amounts of specific DNA or RNA fragments of defined length and sequence from small amounts of short oligonucleotide flanking sequences (primers). The essential steps include thermal denaturation of the double-stranded target molecules, annealing of the primers to their complementary sequences, and extension of the annealed primers by enzymatic synthesis with DNA polymerase. The reaction is efficient, specific, and extremely sensitive. Uses for the reaction include disease diagnosis, detection of difficult-to-isolate pathogens, mutation analysis, genetic testing, DNA sequencing, and analyzing evolutionary relationships.

Receptors, Estrogen

Cytoplasmic proteins that bind estrogens and migrate to the nucleus where they regulate DNA transcription. Evaluation of the state of estrogen receptors in breast cancer patients has become clinically important.

Sequence Analysis, DNA

A multistage process that includes DNA cloning, physical mapping, subcloning, sequencing, and information analysis.

Sweden

Chromosomes, Human, Pair 10

A specific pair of GROUP C CHROMOSOMES of the human chromosome classification.

European Continental Ancestry Group

Individuals whose ancestral origins are in the continent of Europe.

Polymorphism, Single Nucleotide

A single nucleotide variation in a genetic sequence that occurs at appreciable frequency in the population.

Embryo Research

Experimentation on, or using the organs or tissues from, a human or other mammalian conceptus during the prenatal stage of development that is characterized by rapid morphological changes and the differentiation of basic structures. In humans, this includes the period from the time of fertilization to the end of the eighth week after fertilization.

Genome, Human

The complete genetic complement contained in the DNA of a set of CHROMOSOMES in a HUMAN. The length of the human genome is about 3 billion base pairs.

Genetic Research

Research into the cause, transmission, amelioration, elimination, or enhancement of inherited disorders and traits.

Projektets delaktighet i utbildning

Avhandling
D-uppsats / Magisterexamen
C-uppsats / Kandidatexamen
ST-läkarutbildning
Annan utbildning
Ej del i utbildning

3. Processen och projektets redovisning

Pågående aktiviteter

Planering och förberedelse före datainsamling
Datainsamling pågår
Analys av insamlade data pågår
Författande av skriftlig redovisning / publikation pågår
En eller flera publikationer från projektet är publicerade
Slutfört och inget mer görs inom ramen för detta projekt

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2007-01-01

Datum för påbörjande av datainsamling

2007-01-01

Publikationer från detta projekt

1. No germline mutations in supposed tumour suppressor genes SAFB1 and SAFB2 in familial breast cancer with linkage to 19p.

   Bergman Annika, Abel Frida, Behboudi Afrouz, Yhr Maria, Mattsson Jan, Svensson Jan H, Karlsson Per, Nordling Margareta.

   BMC Med Genet. 2008:9(1):108.

   [Links: PMID: 19077293 | DOI länk][Source: PubMed®]
2. Genome-wide linkage scan for breast cancer susceptibility loci in Swedish hereditary non-BRCA1/2 families: suggestive linkage to 10q23.32-q25.3.

   Bergman Annika, Karlsson Per, Berggren Jonna, Martinsson Tommy, Björck Karin, Nilsson Staffan, Wahlström Jan, Wallgren Arne, Nordling Margareta.

   Genes Chromosomes Cancer 2007:46(3):302-9.

   [Links: PMID: 17171685 | DOI länk][Source: PubMed®]

Tillämpning av resultat - tidsaspekt (projektledarens bedömning)

Resultaten kommer sannolikt att tillämpas inom 1 år från projektslut.

Tillämpning av resultat - genomslag (projektledarens bedömning)

Internationellt (i flera länder)

Tillämpning av resultat - beskrivning

För den enskilda familjen är det ytterst betydelsefullt att sjukdomsorsakande gener kan identifieras och därigenom möjliggöra presymptomatisk diagnostik och adekvata riskbedömningar. Att identifiera ytterligare gener som predisponerar individen för bröstcancer är också av stor beydelse för att förstå den molekylärgenetiska bakgrunden till insjuknandet i dessa cancerformer. På sikt finns förhoppningen att resultaten kan bidra till bättre riktade terapier samt för preventiva åtgärder för individer med risk att drabbas av bröstcancer.

4. Detaljerad projektbeskrivning

Bakgrundsbeskrivning

I c:a 5-10% av fallen av diagnostiserade bröstcancrar beräknar man att ett hereditärt inslag förekommer. Två gener orsakande detta cancersyndrom har hittills identifierats, BRCA1 (Miki et al., 1994) och BRCA2 (Wooster et al., 1994). Det är framförallt BRCA1-genen (1863 aminosyror) på kromosom 17q som är associerad med predisponering för äggstockscancer. Även patienter med mutationer i BRCA2-genen (3495 aminosyror), lokaliserad till kromosom 13q12-q13, har kraftigt ökad benägenhet för hereditär bröstcancer men inte i lika hög grad för äggstockscancer.

Extensiva internationella studier har bedrivits i syfte att lokalisera och identifiera fler högpenetranta gener orsakande bröst/äggstockscancer. Dessa studier har inte visat några entydiga resultat vilka lett till att någon ytterligare gen kunnat identifieras. Däremot har flera gener rapporterats vara associerade med en moderat förhöjd risk för bröstcancer, men ofta varierar resultaten mellan olika populationer (de Jong et al., 2002; Kaklamani et al., 2003; Vahteristo et al., 2002). Enligt en populations-studie av Breast Cancer Linkage Consortium, BCLC, (Ford et al., 1998) har nästintill alla familjer (95%) med tydlig autosomalt dominant nedärvning av susceptibilitet för bröst och äggstockscancer mutationer i antingen BRCA1 eller BRCA2. Bland familjer där kvinnor drabbats av både bröst och äggstockscancer uppnås också den högsta detektionsfrekvensen (75%) i vårt eget material (Bergman et al., 2005). Vad gäller familjer där bröstcancer även förekommer hos män fann man även där koppling till BRCA1 eller BRCA2 i de allra flesta familjerna. I gruppen familjer med flera fall av kvinnlig bröstcancer (ej manlig bröstcancer, ej äggstockscancer) kan endast en tredjedel förklaras av mutationer i BRCA1 eller BRCA2 enl. BCLC. Majoriteten av ”rena” bröstcancerfamiljer verkar alltså ha nedärvt syndromet genom förändring i någon ännu okänd gen.

En cancergenetisk mottagning har funnits inom ramen för sjukvården vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset alltsedan våren 1995. Drygt 200 familjer har sedan dess blivit analyserade för mutationer i BRCA1- och BRCA2-generna. Allt sedan mottagningens start har man erbjudit mutationsanalys till patienter vars släktträd uppvisat indikationer på dominant nedärvning av bröst- och/eller äggstockscancer. Familjer som så önskat har mutationsanalyserats i de två generna. Analyserna har utförts i samarbete med Avdelningen för Klinisk Genetik SU/Östra. Idag detekteras en BRCA1 eller BRCA2 mutation i ca en tredjedel av familjerna vilket ger familjemedlemmarna en bättre möjlighet till presymptomatisk testning samt en mer adekvat rådgivning om individuell risk att insjukna. Trots noggrann screening av båda generna finns således ett stort antal familjer med ett kliniskt bröst/äggstockscancer-syndrom men utan påvisbar mutation i någon av de kända generna. Det är troligt att sjukdomen i dessa familjer orsakats av en eller flera ännu ej identifierade gener. Det är därför betydelsefullt att försöka lokalisera och identifiera ytterligare gener som bidrar till insjuknande i detta cancersyndrom. Den västsvenska populationen har i andra liknande studier visats sig vara förhållandevis stationär och därigenom relativt homogen vilket innebär att den lämpar sig väl för studier av den här karaktären.

Syfte

Målsättningen med detta projekt är att lokalisera, identifiera och karakterisera ytterligare gener som är involverade i uppkomst och utveckling av bröstcancer. Studien är en uppföljande studie där första etappen har genomförts med gott resultat och grunden är nu lagd för att kliniskt betydelsefulla resultat ska kunna genereras inom en snar framtid. Nästa etapp kommer att syfta till att minska de identifierade kandidatområdena och testa lämpliga kandidatgener i de inringade regionerna. För den enskilda familjen är det ytterst betydelsefullt att sjukdomsorsakande gener kan identifieras och därigenom möjliggöra presymptomatisk diagnostik och adekvata riskbedömningar. Att identifiera ytterligare gener som predisponerar individen för bröstcancer är också av stor beydelse för att förstå den molekylärgenetiska bakgrunden till insjuknandet i dessa cancerformer. På sikt finns förhoppningen att resultaten kan bidra till bättre riktade terapier samt för preventiva åtgärder för individer med risk att drabbas av bröstcancer.

Frågeställning / Hypoteser

1. Finns det fler gener som inaktiverade orsakar bröst/ovarialcancer?
2. Finns det någon genetisk förändring som är specifik för den västsvenska populationen?
3. Kan denna användas som prognstisk markör?