Prospective Randomized Trial Comparing New Endovenous Procedures vs Conventional Surgery for Varicose Veins Due to Great Saphenous Vein Incompetence.
Diarienummer : RFR-35441
Ny ansökan RFR oktober 2008
Ansökan påbörjad av : Achilleas Karkamanis, 2008-10-01
Yrkestitel vid ansökningstillfället : Läkare
Arbetsplats vid ansökningstillfället : Kärlkirurgiska Kliniken, Västerås Centrallasarett
Senast ändrad/åtgärdad av : Marianne Omne-Pontén, 2009-09-24
Ansökan inkommen till : Regionala forskningsrådet i Uppsala- och Örebroregionen
Beslutad - beviljad, kostnadsställe redovisat

Sökanden: Achilleas Karkamanis
Läkare, Kärlkirurgiska Kliniken, Västerås Centrallasarett

A Övergripande projektinformation

Kön på huvudsökanden

man

Sammanfattning

En jämförande utvardering av fyra olika operationsmetoder för åderbråck i benen(så kallad ytlig venös insufficiens eller varicer sjukdom) i en prospektiv, randomiserad studie med 2 deltagande centra (Centrallasarettet i Västerås och Bollnäs sjukhus).

---

Medarbetare/Medsökande

Adam Bersztel
Läkare, Kärlkirurgiska Kliniken, Västerås Centrallasarettet

Länstillhörighet:

U

Projektledning:

Medarbetare

Patientrekrytering:

Ja

Arbetsenhet:

Kärlkirurgiska Kliniken, Västerås Centrallasarett

Stig Reinholdsson
Läkare, Kärlkirurgiska Kliniken, Västerås Centrallasarett

Länstillhörighet:

U

Projektledning:

medarbetare

Patientrekrytering:

ja

Arbetsenhet:

Kärlkirurgiska Kliniken, Västerås Centrallasarettet

Bengt Olofsson
Läkare, Kärlkirurgiska Kliniken, Västerås Centrallasarett

Länstillhörighet:

U

Projektledning:

medarbetare

Patientrekrytering:

ja

Arbetsenhet:

Kärlkirurgiska Kliniken, Västerås Centrallasarett.

Mikael Davidsson
Läkare, Operationscentrum Bollnäs

Länstillhörighet:

X

Projektledning:

medarbetare

Patientrekrytering:

ja

Arbetsenhet:

Operationscentrum Bollnäs

Handledare

Anders Hellberg
Läkare, Kärlkirurgiska Kliniken, Västerås Centrallasarett

Översikt av projektorganisation

---

Projektstart

2008-01-01

Beräknat projektslut

2011-08-30

---

B Projektbeskrivning

Bakgrund

Varicerkirurgin har de senaste åren fått en renässans med 3 nya operationstekniker som internationellt fått stort genomslag. Den tidigare använda öppna konventionella operationsmetoden HUB (hög underbindning) och stripping av vena saphena magna ibland kombinerat med lokala extirpationer, har sålunda på flera ställen ersatts med nya metoder. Dessa anses mindre invasiva, mindre personalkrävande och anses även vara lindrigare för patienterna. Laserablation eller radio frequency behandling liksom skleroserande terapi har fått stort genomslag utan några randomiserade studier där alla metoderna jämförts. Det föreligger sålunda ingen konsensus och inte heller någon bra vetenskaplig utvärdering som möjliggör ens ett diskussionsunderlag för vilken behandling man ska välja. Vi har påbörjat en en prospektiv, randomiserad multicenter studie som kommer att jämföra alla 4 operationsmetoderna med varandra både avseende klinisk outcome (recidiv, re-operation, successrate etc) men även QOL analys i form av SF 36 och Aberdeen varicose symptom severity score skall användas. Smärtanalys, ekonomisk analys av operationsmetodernas kostnad och tid tills subjektiv besvärsfrihet (independent observer) skall registreras. Duplex utvärdering pre-operativt samt post-operativt skall ske. Studien kommer att vara 4-armad med syfte att kunna visa vilken typ av operation är att föredra. Eftersom en sådan studie kommer att bli världsunik kommer slutresultatet sannolikt att ha bestående internationell effekt. Etiska kommittén har redan accepterat studien.

Syfte/frågeställning/hypotes

Hypotesen är att minimalinvasiva metoder innebär färre recidiv, mindre smärta, bättre livskvalitet och en snabbare återhämtning men med bibehållen säkerhet (=ej fler komplikationer) vid jämförelse med konventionell öppen teknik.

Design och urval (ex. urval, gruppindelning)

Vi planerar en 4-armad studie med totalt 1000 patienter (250 patienter i vardera armen).
Beräkningen för statistisk power har utförts.Grupperna är likartade på flera sätt men med olika operationsmetoder.Vi har antagit att en 80% power krävs med typ I fel på 5%
Vi undersöker sålunda relationen hur många patienter har öppen / ocklusion av v saphena magna.post-operativt vid 30 dagar,1år,3år och 5år.
Reduktion av proportionen öppen/ockluderad från 95% till 85% kräver 130 patienter per grupp.Reduktion i proportionen från 95% till 80% kräver ca 80 patienter per grupp.Reduktion i proportion från 95% till 75% kräver ca 55 patienter per grupp.Reduktion i proportion från 90% till 80% kräver ca 195 patienter per grupp.Med en sådan beräkningsgrund torde en gruppstorlek på 200 patienter i varje operationsgrupp vara tillräcklig.
Patienterna kommer att rekryteras i Sverige vid 2 centra.Patienterna lottas enligt slutet kuvert metod till endera operationsmetoden.
Rekrytering beräknas ske under januari 2008-augusti 2011. Uppföljning sker med kliniskt besök med duplexkontroll efter 3 dagar, 30 dagar, 12 månader, 36 månader samt 60 månader. Efter 30 dagar sker återbesök för att utvärdera subjektiv besvärsfrihet, smärtskattning med VAS mätning. En ”independent observer” (sjuksköterska / forskningsassistent) samlar in QOL formulär, smärtskattning och patientens subjektiva uppfattning om tiden tills återgång till normal aktivitet. Studien blindas för patienten och ”independent observer” med gemensam förbandstyp och likartade föresättningar under operation.
Sjukskrivning efter patientens eget behov mha independent observer(1 v i taget).
Inklusionskriterier:Klinisk undersökning av erfaren kirurg eller BMA samt duplexevaluering.Duplexevaluering krävs av både djupa och ytliga systemet men ej av perforanter.Samtliga patienter med symptomgivande varicersjukdom mellan 18-75 år.Deltaga efter information och samtycke.Varicer och duplexverifierad saphena insufficiens definierad som >0,5 sekunders refluxtid efter manuell kompression.Venstorlek <20 mm vidd vid stående läge2 cm nedom konfluensen (stående undersökning, duplex).CEAP klassifikation C2-C4.BMI<35
Exklusionskriterier:Ej samtycke till randomisering.<18 års ålder.>75 års ålder.Djup venös insufficiens i samma ben(duplexverifierat).Venstorlek>20mm vidd i stående läg(stående undersökning med duplex).Mycket slingriga och ytliga vener och avstånd till hudytan<5mm(går ej med RF eller Laser).Patienter med kognitiva störningar,demens eller av annan anledning bedömd att ej förstå vikten av uppföljning.Tidigare opererad med hög underbindning(HUB med recidiv).Opererad för VSP insufficiens inom 3 månader.Känt ABI<0,9 eller anamnestisk claudicatio eller avsaknad av perifer pulsar.Patienter med nyupptäckt eller pågående behandling för cancersjukdom.BMI >35.Patienter med andra sjukdomstillstånd som kontraindicerar någon av behandlingarna.Patienter med dubblerad v saphena magna och/eller lateral accesorisk gren.

Redovisning av interventionen

Generell anestesi eller lokalbedövning.Phlebectomier utförs vid alla fyra operationerna där så krävs.Alla synliga varicösa kärl bortages med miniincisioner som slutes med steristrips.
Hög underbindning och stripping(HUB och stripping).Stripping med inversionsteknik eller vanlig strippsond.Blodtomhet kan användas,Boazullmanchett.Snitt i ljumskvecket centrerat över VSM inflöde i VFS.VSM delas vid konfluensen och ligeras med suturligatur.VSM strippas i cranio-caudal riktning,till nedom knät eller till det mest distala insufficienta partiet.Lokalt infiltrationsanestesi i ljumsken med 20 ml Marcain 2.5 mg/ml med adrenalin och snittet förslutes med intracutan sutur.Lokala extirpationer med multipla korta snitt.Strippkanalen bedövas efter stripping i narkos med 20 ml Marcain 2.5 mg/ml med adrenalin.
Skumskleroseringsbehandling.Med hjälp av ultraljud visualiseras vena saphena magna (VSM) och dess läge markeras på huden.Med minipunktions-set alternativt en ”butterfly”nål punkterar VSM mitt på låret och vid problem minimal friläggning.Skleroserande skum bestående av aethyoxysklerol 2 ml blandat med 8 ml luft genom en tre-vägskran(Tessari-metoden).Patienten i lätt Trendelenburgläge (dvs extremiteten i lätt högläge).Skum appliceras direkt i VSM med duplexvägledning.När skummet når SFJ avslutas injektionen och benet eleveras 30-45 grader i 3-5 min.Max 10 ml deponeras.Duplex används peroperativt vid sklerosering för att kontrollera sklerofoamens
utbredning.Boazulmanchett får ej appliceras efter att skleroskum deponerats.
Endovaskulär laserablation.Punktion med Seldinger teknik av VSM.Introducer införes.Om så krävs minisnitt.Laserfibern placeras 1,5-2 cm distalt om sapheno-femorala konfluensen(duplex guidning).Laserablation görs ner till det mest distala insufficienta partiet eller tills strax nedom knät.14W effekt med avgivande av 70-80 J / cm och ”pulsed mode laser”.Tumescensi görs så att venen kommer 1-2cm från hudytan med en lösning som består av 50 ml Carbocain 10 mg/ml med Adrenalin 5 µg/ml + NaCl 250 ml.Detta ger en Carbocainkoncentration 1,67 mg/ml.Max engångsdos Carbocain är 5 mg/ml.Detta ger en rekommenderade max volym av ovanbeskrivna Carbocainblandning:50 Kg-patient=150 ml,60 Kg-patient=180 ml,70 Kg-patient=210 ml
RF ablation(radiofrequency).Preoperativt markering av VSM från ljumsken och nedom knät,lämpligt punktionsställe markeras liksom ev varicösa bubblor och läget för SFJ.Diametern kontrolleras.Punktion av VSM med Seldinger teknik alt minisnitt.Introducer inlägges.RF-probe införes.Läget kontrolleras med duplex(ca 1,5 cm distalt om SFJ).Tumescens lägges så att venen ligger 1-2cm under huden(duplex bekräftat).Sänkt huvudända.RF-behandling med temperatur 120°C.Katetern ger automatiskt rätt energi och dras i intervaller om 7cm/20sek.Dubbla cykler första 7cm.Kompression över venen/katetern.Flödeskontroll.Kompression och steristrip(alt sutur) av ingångshålet.RF görs ner till det mest distala insufficienta partiet eller tills strax nedom knät.

Metod och datainsamling/ -bearbetning

Patienterna beräknas att inkluderas under en 30 månaders tidsperiod, eller snabbare om möjligt.Patienter inkluderas efter klinisk undersökning parad med duplex av det ytliga och djupa vensystemet för att fastställa att ytlig venös insufficiens föreligger, men ej djup.Loggbok avseende ej konsekutiva patienter kommer att föras med förklaring till varför patienter exkluderats.Patienterna randomiseras enligt slutet kuvert metod i block om 6.Operationsmetoderna genomförs enligt protokoll på likartat sätt på bägge centra och validering av operationsmetoderna sker före studiens start genom att prövarna studerar operationsmetoderna på respektive centra.Vid bilaterala varicer skall dessa patienter opereras i mest symtomgivande ben som randomiseras. Andra benet skall opereras efter 1 år.Om bilaterala ingrepp krävs men ena sidan inte lämpar sig för alla i studien ingående operationsmetoder så opereras det benet primärt och 3 månader senare kan det ben som lämpar sig för alla 4 metoderna behandlas efter randomisering.Klinisk undersökning av erfaren kirurg samt duplexevaluering.Duplexevaluering krävs av både djupa och ytliga systemet men ej av perforanter och utföres av en erfaren BMA eller kirurg med djupa kunskaper i venös duplexdiagnostik.För att deltaga som kirurg krävs minst 20 ingrepp av en operationsmetod.Duplexundersökning kan göras av BMA eller kirurg med duplexerfarenhet.
Preoperativa undersökningar:Duplex undersökning av VSM,VSP,djupa venösa systemet.Klassifikation enligt CEAP.VSM diameter mäts 2 cm nedom inflödet i VFS.Om pulsar på foten saknas görs ankeltrycksmätning med ABI.Aberdeen varicose vein symptoms severity score.SF36.Venous severity score preoperativt.
Uppföljning postoperativt:Återbesök med klinisk och duplex evaluering sker 3dygn efter operation,klinisk besök+duplex.Återbesök 30dagar efter operation,klinisk besök+duplex+QOL+VAS.Kontroll 12 månader postop,klinisk besök+duplex+QOL.Vid 36 månader och 60 månader postoperativt klinisk besök+duplex.
Evaluering
Duplex evaluering av insufficiens,eventuella recidiv,DVT,övriga komplikationer.Patienten markerar i formulär datum för fullt återställd och datum för återgått i arbete.Patienten smärtskattas i VAS - skala dag 1-10 i hemmet.
Patientens eventuell analgetika konsumtion postoperativt registreras.Efter operation har alla patienterna kompressionsbandagering i 1-2 veckor(patienten avgör)på underbenet.Lårbandagering tas bort vid återbesök 3dygn postoperativt.Därefter skall stödstrumpa klass 2 användas i 2 veckor.
Postoperativa kontroller vid återbesök 30 dagar:Duplex evaluering av insufficiens, eventuella recidiv och eventuell DVT.VAS skattning.Antal dagar med nedsatt aktivitetsnivå.Tid tills återgång i arbete.QOL formulär.Eventuell ytterligare behandling av venösa sjukdomen,komplikationer och analgetika förbrukning.Independent observer (sjuksköterska) kommer att registrera komplikationer, tid tills subjektiv besvärsfrihet,tid tills återgång i arbete(sjukskrivning),VAS,Duplexfynd,SF36,Aberdeen Vein Score.
Variabler som kontrolleras preoperativt och postoperativt:VSM diameter 2 cm distalt om inmynningen i VFS(duplex).Aberdeen vein score (postoperativt).SF36 QOL (postoperativt).Venous severity score (postoperativt).CEAP klassificering (preoperativt).
12 månader kontroll:VCSS,QOL (SF36, Aberdeen venous score),recidiv(dupplex+kliniskt),patientens subjektiva bedömning av resultat,eventuella orsaker till missnöje,kompletterande ingrepp.
36 och 60 månader:recidiv(dupplex+kliniskt).VCSS

Studiens genomförande

Bedrivs i sluten vård vid 2 olika lasarett. Sjukdomen är sedan lång tid tillbaka en rutin ingrepp med samtliga 4 operationsmetoder i båda klinikerna, men ingen evaluering har genomförts tidigare i större utsträckning i världen.

---

Forskningsetiska överväganden

Alla patienter har klinisk varicersjukdom verifierad med duplex.Säkerhetsmässigt utprovade operationsmetoder.Om minimalinvasiva metoder eller någon av dem är mer skonsam och lika säker är det fördel för framtidens kirurgi.Ekonomiska aspekter kommer att belysas.2 extra kontroller görs 1:a året och därefter besök efter 3 och 5 år(kostnadsfritt).Patienterna utsätts inte för större trauma än vid öppen kirurgi.De förväntade fördelar för minimalinvasiv kirurgi uppväger uppföljning under 5 års tid.

Etisk prövning

Ansökan till etikprövningsnämnden är gjord eller planeras

Datum för beslut från etikprövningsnämnden

2007-07-18

Diarienummer på beslut från etikprövningsnämnden

2007/176

Etisk prövning behövs ej

Ansvarig forskningsledare bedömer att etisk prövning ej behövs.

---

Referenser

1 C.V Ruckley, F.G.R. Fowkes and A.W. Bradbury (Eds). Venous Disease, Epidemiology, Management and Delivery of care. Springer-Verlag London Limited 1999.
2 Dwerryhouse S et al. J Vasc Surg 199;29:589-92. Stripping the long saphenous vein reduces the rate of reoperation for recurrent varicose veins. J Vasc Surg 1999; 29:589-92.
3 MacKenzie R.K. et al. The effect of long saphenous vein stripping on quality of life. J Vasc Surg 2002; 35:1197-203.
4 Durkin M.T. et al. A prospective randomized trial of Pin versus conventional stripping in varicose vein surgery. Ann R Coll Surg England 1999; 81:171-174.
5 Winterborn RJ, Earnshaw JJ. Crossectomy and great saphenous vein stripping. J Cardiovasc Surg (Torino). 2006 Feb;47(1):19-33.
6 Lurie F et al. Prospective randomized study of endovenous radiofrequency obliteration (Closure procedure) versus ligation and stripping in selected patient population (EVOLVeS Study). J Vasc Surg 2003; 38:207-14.
7 Endovenous laser treatment combined with a surgical strategy for treatment of venous insufficiency in lower extremity: a report of 208 cases. Huang Y, Jiang M, Li W, Lu X, Huang X, Lu M.
8 Cavezzi A et al. Treatment of varicose veins by foam sclerotherapy. Two clinical series. Phlebology 2002; 17:13-18.
9 Coleridge Smith P. Semin Vasc Surg. 2005 Mar;18(1):19-24.
10 Mihn R et al. Endovenous laser treatment of the incompetent greater saphenous vein.J Vasc Interv Radiol. 2001 Oct; 12(10):1167-71.
11 Rautio T. et al. Endovenous obliteration versus conventional stripping operation in the treatment of primary varicose veins: A randomized controlled trial with comparison of the costs. J Vasc Surg 2002; 35:958-65.
12. Lurie F, Creton D, Eklof B, Kabnick LS, Kistner RL, Pichot O, Shuller-Petrovic S, Sessa C. Prospective randomized study of endovenous radiofrequency obliteration (closure procedure) versus ligation and stripping in a selected patient population (EVOLVeS Study). Eur J Vasc and Endovasc Surg 2005Jan; 29(1):67-73.
13. Stötter L, Schaaf I, Bockelbrink A. Comparative outcomes of
radiofrequency endoluminal ablation, invagination stripping, and cryo
stripping in the treatment of great saphenous vein insufficiency. Phlebology
2006;21:60-65.
14. Hinchcliffe RJ, Ubhi J, Beech A, et al. A prospective randomised controlled trial of VNUS Closure versus surgery for the treatment of recurrent long saphenous varicose veins. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006;31:212-218.
13. Eklöf B et al. Revision of the CEAP classification for chronic venous disorders: Consensus statement. J Vasc Surg 2004; 40:1248-52.
14. Smith JJ et al: Evaluating and improving health-related quality of life in patients with varicose veins. J Vasc Surg 1999; 30:710-19.
15. Perala J, Rautio T, Biancari F,Ohtonen P, Wiik H, Heikkinen T, Juvonen T. Radiofrequency endovenous obliteration versus stripping of the long saphenous vein in the management of primary varicose veins: 3-year outcome of a randomized study. Ann Vasc Surg 2005 Sep.19(5):669-72.
16. Hingorani AP, Ascher E, Markevich N, Schutzer RW, Kallakuri S, Hou A, Nahata S, Yorkovich W, Jakob T. Deep venous thrombosis after radiofrequency ablation of greater saphenous vein: a word of caution. J Vasc Surg 2004 Sep;40(3):500-4.
17. Rutherford R.B. et al. Venous severity scoring: An adjunct to venous outcome assessment. J Vasc Surg 2000; 31:1307-12

C Bilagor

Bilagor

CRF.pdf

Uppföljningsformulär
Filstorlek: 165 kB

Patientinformation inför varicerstudie.pdf

Patientinformation inför varicerstudie.
Filstorlek: 15 kB

Postop pat instruktioner.pdf

Postoperativ patient information.
Filstorlek: 10 kB

Aberdeen Varicose Veins Questionnaire sv.pdf

Aberdeen Varicose Veins Questionnaire (på svenska)
Filstorlek: 50 kB

Sweden (Swedish) SF-36v2 Standard.pdf

SF-36v2 Standard
Filstorlek: 123 kB

VAS pat version.doc

VAS skala.
Filstorlek: 82 kB

Eventuella bilagor som skickas in i pappersformat

CV för deltagande forskare.

---

D Sammanfattande kostnadsbeskrivning / budget för projektet

Total budget

Total summa

205 000

Andra bidragsgivare

Andra bidragsgivare

---

Äskade medel från Regionala forskningsrådet i Uppsala- och Örebroregionen

Personal

10000 för BMA som följer upp patienterna med ultraljud.

Utrustning

En dator till doktoranden med statistik program 15000.
Inköp av licenser till SF 36 och Aberdeen vein score 10000 samt utskick och hantering av enkäter 5000.

Övrigt

Resebidrag för att starta upp studien och kvalitetskontroller i Bollnäs under studiens gång 3000/år.

E Projektledarens egen bedömning

Bedömning i vad mån projektet är patientnära

Detta är en vanlig sjukdom och för patientenen är huvudorsaken för behandling att man med minsta lidande och med minst möjliga påverkan i sitt dagliga liv få denna sjukdom åtgärdat. Patienter har också krav på att eventuellt nya operationsmetoder ska vara lika säkra som den redan etablerade öppen kirurgi.

Bedömning av projektets kliniska betydelse

Inga data idag finns i litteraturen som indikerar att någon operation är överlägsen någon av de andra. Litteraturdata sammanvägt med våra egna erfarenheter från Västerås venöst center (400 patienter)och ett samarbetscenter i Danmark (Kirurgisk Center i Naestved Danmark) indikerar inte att någon metod är att föredra framför de andra.
Säkerhetsmässigt har alla olika operationsmetoder utprövats i studier samt vid våra 2 centra. Operationerna har visat sig vara säkra i isolerade ej randomiserade studier.
Om det i studien visar sig att minimalinvasiva metoder eller någon av dem är mer skonsam mot patienterna och lika säkra som vi tror är det till fördel för framtidens varicerkirurgi.

Bedömning av det regionala samarbetet och dess betydelse

Bollnäs Operationscentrum och Västerås Centralasarett deltar i studien och har gemensamma genomgångar och exakt samma operationsmetodologi. Detta kan ha betydelse för regionens utveckling går snabbar och blir mer likformad.

Publicering

Vi beräknar publicera delarbeterna i kända tidskrifter som Journal of Vascular Surgery och Journal of Phlebology.

---