AVOD
Antibiotikabehandling vid akut okomplicerad divertikulit:
en prospektiv randomiserad studie
Diarienummer : RFR-35421
Ny ansökan RFR oktober 2008
Ansökan påbörjad av : Kennet Smedh, 2008-10-01
Arbetsplats vid ansökningstillfället : Kolorektalsektionen, kirurg kliniken, Centrallasarettet i Västerås
Senast ändrad/åtgärdad av : Marianne Omne-Pontén, 2009-11-13
Ansökan inkommen till : Regionala forskningsrådet i Uppsala- och Örebroregionen
Beslutad - beviljad, kostnadsställe redovisat

Sökanden: Kennet Smedh
Läkare, Kolorektalsektionen, kirurg kliniken, Centrallasarettet i Västerås

A Övergripande projektinformation

Kön på huvudsökanden

man

För projekt som beviljats medel av RFR

AVOD:Antibiotikabehandling vid akut okomplicerad divertikulit:
en prospektiv randomiserad studie.
RFR-12718
Beviljat belopp: 180000 kronor
Anslaget insatta CKF april 2008, vet ej exakt belsutdatum

Sammanfattning

Behandling av akut divertikulit består idag vanligen av tarmvila, intravenöst dropp samt antibiotika, ofta intravenöst given. Ofta läggs patienten in på sjukhus.
Det finns dock inga randomiserade studier som visat värdet av vare sig antibiotikabehandling eller tarmvila vid denna sjukdom. Med denna studie vill vi prospektivt i en randomiserad studie värdera effekten av antibiotika vid den okomplicerade akuta sigmoideumdivertikuliten. Vi vill jämföra behandling med tarmvila, iv dropp samt antibiotika med tarmvila och iv dropp utan antibiotika.
Datortomografi skall utföras innan randomisering för att i första hand utesluta annan åkomma och komplikationer till divertikulitsjukdomen.
1) Primär avsikt: Studera om tillfrisknande utan komplikationer av sjukdomen
förekommer i lika stor frekvens mellan de två vårdformerna under 12 månaders uppföljning.
2) Sekundära avsikter: Studera vårdtider,sjukskrivning,komplikationer, kostnader.

Resultaten kan komma att få stor betydelse för antibiotikaanvändningen vid akut okomplicerad divertikulit, ett mkt vanlig sjukdomstillstånd som kostar mkt pengar i form av antibiotika och vårdplatser. Mycket talar för att man kan avstå från både antibiotika och inläggning vid okomplicerad divertikulit och detta är den första och enda kända pågående studie som försöker utreda denna viktiga fråga. I och med den snabbt ökande spridningen av antibiotikaresistens är denna studie mycket viktig och om vår hypotes visar sig vara riktig kan den leda till att antibiotikatrycket minskar i samhället.

---

Medarbetare/Medsökande

Lars Påhlman
Läkare, Kirurgisk Kliniken, Akademniska Sjukhuset, Uppsala

Länstillhörighet:

C

Projektledning:

Ja och handledning

Patientrekrytering:

medverkar

Arbetsenhet:

Kir.klin UAS

Utbildning

doktorandutbildning

Översikt av projektorganisation

---

Projektstart

2006-09-01

Beräknat projektslut

2011-12-31

---

B Projektbeskrivning

Bakgrund

Divertiklar i kolon ses hos en tredjedel av befolkningen äldre än 45 år samt i upp till två tredjedelar hos människor äldre än 80 år. I västvärlden uppträder divertiklar huvudsakligen längs vänsterkolon och fra i sigmoideum. Majoriteten är asymptomatiska men ca 10-25 % utvecklar inflammation kring divertiklarna i kolon, akut divertikulit. Denna sjukdom ses således hos en ganska stor grupp patienter som vårdas på våra sjukhus. I de få studier som finns på naturalförloppet så insjuknar ca 25% av patienterna i ytterligare en divertikulit-attack. Av dessa ses ca 50 % inom ett år från första sjukdomsepisoden (ref 1, 2)
Behandling av akut divertikulit består idag vanligen av tarmvila, intravenöst dropp samt antibiotika, ofta intravenöst given. Det finns dock inga randomiserade studier som visat värdet av vare sig antibiotikabehandling eller tarmvila vid denna sjukdom. Ofta läggs patienten in på sjukhus med feber mellan 38 –39 grader, erhåller antibiotika samt dropp och redan dagen efter kan patienten vara förbättrad och feberfri. De få doser antibiotika som då givits kan rimligen inte förklara den snabba förbättringen.

Syfte/frågeställning/hypotes

Med denna studie vill vi prospektivt i en randomiserad studie värdera effekten av antibiotika vid den okomplicerade akuta sigmoideumdivertikuliten. Vi vill jämföra behandling med tarmvila, iv dropp samt antibiotika med tarmvila och iv dropp utan antibiotika.

1) Primär avsikt: Studera om tillfrisknande utan komplikationer av sjukdomen
förekommer i lika stor frekvens mellan de två vårdformerna under 12 månaders uppföljning.

2) Sekundära avsikter: Studera vårdtider, sjukskrivning samt tidiga och sena
komplikationer vid de två vårdformerna. Studera kostnader. Finna riskfaktorer för utveckling av komplikationer till sjukdomen. Studera datortomografins diagnostiska potential.

Design och urval (ex. urval, gruppindelning)

STUDIEDESIGN
Öppen randomiserad multicenterstudie med två grupper, en med och en utan antibiotikabehandling. Elva deltagnade sjukhus varav sex från regionen: Uppsala, Mora, Falun, Gävle, Hudiksvall och Örebro.

PATIENTURVAL
Samtliga patienter vid de kliniker som ansluter sig till studien och vilka uppfyller kriterierna enligt nedan skall bedömmas om de kan ingå i studien. För att belysa patienturvalet registreras samtliga patienter med akut divertikulit och skälet till varför de inte ingår i studien.

1) Inklusionskriterier
Patienten skall ha fyllt 18 år och informerat samtycke krävs. Patienten skall söka för akut(anamnes max 2 dygn) insättande vänstersidig buksmärta och förete en palpationsömhet i nedre vänstra delen av buken. Patienten skall ha en temperatur på 38 grader eller högre samt förhöjda laboratorie-infektionsparametrar (LPK och CRP, initialt åtminstone LPK-stegring om kort anamnes).
2) Exklusionskriterier
Generell peritonit, sepsis och abscess, dvs komplikationer till divertikulitsjukdomen där invasiva metoder inklusive kirurgi är indicerade. Patienter som är högfebrila, allmänpåverkade med uttalad bukstatus där komplikation till divertikulitsjukdomen misstänkes. Patienter som är immunologiskt inkompetenta inklusive patienter som kortisonbehandlas.Gravida kvinnor. Patienter med demens. Patienter som av olika anledningar inte kan genomgå DT- buk. Datortomografiskt tecken på annan sjukdom orsakande tillståndet. Pågående antibiotikabehandling.

POWERBERÄKNING
Om vi antar att tillfrisknande utan komplikationer sker hos 95% av patienterna och accepterar att skillnaderna mellan grupperna är högst 5% så krävs totalt 480 (240 i vardera gruppen) patienter vid alpha=0,05 och beta=0,2, dvs en styrka i testet på 80%. Om man räknar med ett sedvanligt bortfall av patienter från studien krävs ca 300 patienter i vardera gruppen.

RANDOMISERINGSFÖRFARANDE
Inför randomisering skall patienten bedömmas av en kirurgspecialist och datortomografi buk skall vara utförd. Patienterna randomiseras mellan de två vårdmodellerna. Randomisering utförs blockvis med ett slutet kuvert som skickats till varje deltagande klinik. Patienterna kommer att stratifieras med avseende på klinik, samt om datortomografin visar tecken på divertikulit eller ej.

Redovisning av interventionen

Den ena behandlingsgruppen observeras utan antibiotikabehandling med tarmvila och erhåller intravenösa sockerlösningar. Den andra behandlingsgruppen erhåller antibiotika intravenöst/po riktad mot E Coli och Bacteroides (förslagsvis cefalosporin + metronidazol; alternativ vid överkänslighet) samt tarmvila och intravenösa sockerlösningar. Iv antibiotika ges initiallt varpå fortsatt peroral behandling sker efter klinisk bedömning, totalt 7-10 dagar. Iv dropp avslutas så snart patienten bedömmes kunna försörja sig per os.
Smärtlindring med lätta till medelstarka analgetika. Om behov av starkare analgetika föreligger skall alltid läkarbedömning ske med bukpalpation innan, och vid svårbedömt bukstatus skall bedömning ske av kirurgspecialist.

Om försämring sker eller komplikationer utvecklas i form av abscess, ileus, sepsis eller peritonit avbrytes studien och patienten behandlas enligt gängse rutiner på kliniken.

Metod och datainsamling/ -bearbetning

PROTOKOLL:
Registreringsprotokollet ifylles i samband med registrering av de som är inkluderbara men ej vill deltaga samt vid inklusion och randomisering. Avdelningsprotokollet ifylles dagligen under patientens vård på kliniken fram till utskrivning. Uppföljningsprotokollet ifylles 12 månader efter utskrivning genom sammanställning av ev utförd utredning samt en telefonintervju.

EFFEKTVARIABLER
Följande variabler studeras: tid till smärtfrihet (Visuell Analog Skala (VAS), dag), tid till tarmtömning(dag.), tid till oöm buk vid palpation(dag), tid till feberfrihet(dag), tid till sjunkande infektions-parametrar(LPK,CRP,dagl), vårdtid och uppkomna komplikationer(för definition se registreringsprotokollet) samt ev. recidiv av sjukdomen inom 12 månader från utskrivning från sjukhus. En ekonomisk beräkning avseende behandlingskostnader skall också utföras. På registreringsprotokollet anges olika patientdata samt anamnes och inkomststatus. På avdelningsprotokollet anges dagligen smärta (VAS), palpömhet (0-3), temperatur, tarmtömning, näringstillförsel, LPK och CRP samt ev medicinering.
Diagnostik sker på kliniska grunder och med datortomografi buk-bäcken.

BIVERKNINGSREGISTRERING
Samtliga uppkomna komplikationer till sjukdomen eller behandlingen registreras i avdelningsprotokollet samt i uppföljningsprotokollet där också patientens ev aktuella buksymptom och tarmfunktion noteras.

DATABEARBETNING OCH ANALYS
Ett sekreteriat är upprättat vid forskningsenheten vid centrallasarettet i Västerås. Sekreteriatet ombesörjer utskick av kuvert för randomisering, står för mottagandet av samtliga blanketter och dataregistrering.
Ovan nämda data införes i programmet SPSS och kommer när alla data är inhämtade att analyseras statistiskt på sedvanligt sätt. Vi har också planer på att engagera en sjukvårdskunnig ekonom vad gäller ev skillnader i vårdkostnader samt kunnig radiolog för analys av Datortomografins förmåga att förutse komplikationer.

Studiens genomförande

Studien genomföres i slutenvård på 11 sjukhus i Sverige varav 6 i regionen. På varje sjukhus finns en ansvarig kontaktperson som ser till att man följer studieuppläget med informerat samtycke och datainsamling. Dr Chabok i Västerås fungerar som central kontaktman tillsammans med en sjuksköterska som samlar in data-protokoll. Dr Chabok kontrollerar att data verkar adekvata och han sköter också kontakterna med övriga sjukhus. Frågor uppstår regelbundet och vi har möten för att diskutera problem med studien. Vi behöver också besöka sjukhus på plats.

---

Forskningsetiska överväganden

Patienterna följs och kontrolleras kliniskt och med lab-prover på samma sätt som idag sker på sjukhusen eller snarare ännu oftare och mer noggrant. Kontrollen skärps ytterligare genom att vi utför DT buk på samtliga patienter. Studien innebär inte något integritetsintrång, smärta eller obehag för patienten.

Etisk prövning

Ansökan till etikprövningsnämnden är gjord eller planeras

Datum för beslut från etikprövningsnämnden

2002-05-12

Diarienummer på beslut från etikprövningsnämnden

02-180

Etisk prövning behövs ej

Ansvarig forskningsledare bedömer att etisk prövning ej behövs.

---

Referenser

Finns endast observationsstudier varav de mest citerade är från 60- och 70-talet! Finns inga randomiserade studier avsende antibiotikas effekt på divertikulit.

1. Parks TG. Natural history of diverticular disease of the colon. A review of 521 cases. Brit Med J 1969;4:639-42.
2. Haglund U, Hellberg R, Johnse´n C, Hulthe´n L. Complicated diverticular disease of the sigmoid colon. An analysis of short and long term outcome in 392 patients. Ann Chir Gynecol 1979;68:41-6.
3. Hjern F, Josephson T, Altman D et al. Conservative treatment of acute colonic diverticulitis: are antibiotics always mandatory? Scand J Gastroenterol 2006;42:41-6.

C Bilagor

---

D Sammanfattande kostnadsbeskrivning / budget för projektet

Total budget

Total summa

1 650 000

Andra bidragsgivare

---

Äskade medel från Regionala forskningsrådet i Uppsala- och Örebroregionen

Personal

50% arbetstid for asssisterande personal-sjuksköterska, insamling av data- lägga in i SPSS etc
ca 43%sociala avgifter

Utrustning

Kostnader för pc-program, lathundar, posters, tryckning etc

Övrigt

Resor, möten konferenser för 11 deltagande sjukhusen för informationsnutbyte, frågor, kontroll av data etc.
Liten ersättning per patient för att driva på inkludering.

E Projektledarens egen bedömning

Bedömning i vad mån projektet är patientnära

Projektet är definitivt patientnära. Klinisk forskning, stor multicenterstudie som ger ett klart vetenskapligt svar på om vår hypotes att antibiotika inte har något värde vid okomplicerat divertikulit är sann eller inte. Om hypotesen stämmer kommer det leda till ett minskat antibiotikatryck i samhället

Bedömning av projektets kliniska betydelse

Studien är den enda i sitt slag så vitt vi vet och resultaten kan komma att få stor betydelse för antibiotikaandvändningeni hela regionen och (inter)nationenellt avseende behandlingen av akut divertikulit, ett mycket vanligt sjukdomstillstånd som kostar mycket pengar i form av antibiotika och vårdplatser. Mycket talar för att man kan avstå från både antibiótika och sjukhusvård vid divertikulit och detta är den första studien som nu är i full gång och försöker utreda denna viktiga fråga.

Bedömning av det regionala samarbetet och dess betydelse

Studien engagerar personal på 6 olika sjukhus i länet. De många kontakter som är nödvändiga för projektets framskridande medför ökad personkännedom samt ökad kunskap om divertikelsjukdomen, ngt som bidrar till att utveckla vården samt ökar intresset för forskning i länet. Deltagande i klinisk studie ökar forskningskompetensen på de deltagande sjukhusen.

Publicering

Vi planerar skicka första artikeln till New England Journal of Medicine.

---

F Vetenskaplig redovisning - gäller endast för fortsättningsansökningar

Rapporteringsläge

Lägesrapport

Rapporteringsdatum

2008-10-01

Publikationer

Inga publikationer- studien och insamlandet av data är i full gång.

Vetenskaplig progress och studiens genomförande

Studien fortgår enligt plan, insamlandet av data troligen klart till nästa år.
Dr Chabok som är min doktorand, är hårt engagerad i studien men vi har även två andra studier som pågår. En om antibiotikaresistens där vi pblicerade ett abstrakt på kirurgveckan i Umeå aug 2008

Resultat

Inga resultat klara. Analysen hoppas vi kunna påbörja nästa år.

Ekonomisk redovisning

Pga krångel med placering av pengarna på rätt konto, fick jag inte tillgång förrän strax före sommaren.

Trycksaker: 1148 kr
Skrivkurs (CKF) för DR Chabok: 7430 kr
Datakostnad+program: 14878 kr
Kostnader för inkludering: 3297 kr
Dessa kommer öka påtagligt

Flera möten är inplanerade under hösten och vintern med mötes- och resekostnader.
Assistenttjänst planeras under hösten för omhändertagande av alla data.
När vi nu har pengar till regionala möten kommer detta öka vetenskapliga samarbetet

Populärvetenskaplig sammanfattning av resultat

Behandling av akut insättande inflammation i sk divertiklar eller "fickor" på tjocktarmen, består idag vanligen av tarmvila, intravenöst dropp samt antibiotika, ofta intravenöst given. Ofta läggs patienten in på sjukhus.
Det finns dock inga kontrollerade studier som visat värdet av vare sig antibiotikabehandling eller tarmvila vid denna sjukdom. Med denna studie vill vi värdera effekten av antibiotika vid den okomplicerade akuta tjocktarmsinflammationen. Vi vill jämföra behandling med tarmvila, iv dropp samt antibiotika med tarmvila och iv dropp utan antibiotika. Patienterna väljs ut till antibiotikabehandling eller ej på ett slumpmässigt sätt.
Datortomografi(skiktröntgen) skall utföras innan patienterna kan erbjudas deltagande i studien för att i första hand utesluta annan åkomma och komplikationer till divertikulitsjukdomen.
1) Primärt mål med studien: Studera om tillfrisknande utan komplikationer av sjukdomen
förekommer i lika stor frekvens mellan de två vårdformerna under 12 månaders uppföljning.
2) Sekundära avsikter: Studera vårdtider,sjukskrivning,komplikationer, kostnader.

Resultaten kan komma att få stor betydelse för antibiotikaanvändningen vid akut okomplicerad inflammation i tarmfickorna, ett mkt vanlig sjukdomstillstånd som kostar mkt pengar i form av antibiotika och vårdplatser. Mycket talar för att man kan avstå från både antibiotika och sjukhusvård vid okomplicerad tarminflammation och detta är den första och enda kända pågående studie som försöker utreda denna viktiga fråga. I och med den snabbt ökande spridningen av antibiotikaresistens är denna studie mycket viktig och om vår hypotes visar sig vara riktig kan den leda till att antibiotikatrycket minskar i samhället.

Planerad spridning och implementering

När vi får ut resultat från studien kommer dessa spridas vid regionala möten bla i Uppsala och på nationella kirurgmöten bla kirurgveckan. Abstracts kommer skicaks till internationella möten bla ESCP(Europeiska kolorektalkirurgföreningens) årliga möte. Kontakt kommer sannolikt tagas med svenska media för att föra ut budskapet och den första artikeln skickas till högt värderad medicinsk tidskrift.

Webblänk

Svensk kirurgisk förenings hemsida