Överlevnad och hälsoekonomi efter kirurgiska komplikationer vid kolorektal cancerkirurgi.
Diarienummer : RFR-34131
Ny ansökan RFR oktober 2008
Ansökan påbörjad av : Pia Jestin, 2008-09-29
Arbetsplats vid ansökningstillfället : Kir.klin, Centralsjukhuset Karlstad
Senast ändrad/åtgärdad av : Marianne Omne-Pontén, 2009-03-03
Ansökan inkommen till : Regionala forskningsrådet i Uppsala- och Örebroregionen
Beslutad - beviljad, kostnadsställe redovisat

Sökanden: Pia Jestin
Läkare, VO Kirurgi, Akademiska sjukhuset, Uppsala

A Övergripande projektinformation

Kön på huvudsökanden

kvinna

Sammanfattning

Med ca. 5500 nya fall per år är kolorektal cancer är den tredje vanligaste cancerformen i Sverige hos såväl män som kvinnor. Trots en förbättrad kirurgisk teknik, och med den förbättrad överlevnad, har ingen direkt sänkning av andelen kirurgiska komplikationer kunnat visas. Bäst finns detta studerat när det gäller anstomosläckage efter främre resektion vid rektalcancer och konklusionen från en stor svensk randomiserad multicenterstudie nyligen blir att en avlastande loopstomi rekommenderas. Som en direkt följd av denna studie har andelen loopileostomier ökat de senaste åren vilket innebär att en stor andel patienter ska genomgå ytterligare en operation med nedläggning av den temporära stomin.
Att operationen med nedläggning av den temporära stomin innebär risk för komplikationer finns beskrivet i olika studier. Det är dock få studier som systematiskt kartlagt typ av komplikationer och jämfört utfallet beroende på suturteknik vid nedläggningen. En tendens finns i någon studie till att slutning av stomin med stapelinstrument skulle vara förenat med färre postoperativa komplikationer jämfört med handsydd slutning.
En nyligen publicerad Cochrane review avseende staplad vs. handsydd teknik vid ileokolisk anastomos konstaterar att staplade anastomoser har signifikant lägre frekvens anstomosläckage jämfört med handsydda. Däremot kunde ingen skillnad i t.ex. frekvens reoperationer, intraabdominella infektioner, mortalitet eller vårdtid visas. I en senare kommentar till reviewartikeln anses att fler studier med större antal patienter krävs för att konfirmera resultaten. En sådan studie anser man dock vara svår att genomföra.
Syftet med denna studie är att från Uppsala/Örebroregionens regionala koloncancerregister och Oncologiskt Centrums nationella rektalcancerregister studera skillnader i kirurgisk teknik vid anastomoering och dess betydelse för komplikationsfrekvensen. Båda registren är utmärkt databaser för sådana studier. Dessutom finn kring registren ett nätverk med snabbt informationsutbyte varifrån flera internationellt uppmärksammade publikationer utgått. Rön hämtade ur registermaterialet får snabbt stor spridning och påverkar cancervården vid svenska och utländska sjukhus.

---

Medarbetare/Medsökande

Kajsa Gustavsson
Läkare, Gastrocentrumkirurgi, Karolinska Univeritetssjukhuset, Huddinge

Länstillhörighet:

C

Projektledning:

ja

Patientrekrytering:

ja

Arbetsenhet:

Akademiska sjukhuset, Uppsala

Handledare

Pia Jestin
Läkare, VO Kirurgi, Akademiska sjukhuset, Uppsala

Ulf Gunnarsson
Läkare, Gastrocentrum Kirurgi, Karolinska Universitetssjukhuset

Utbildning

doktorandutbildning

Översikt av projektorganisation

---

Projektstart

2008-01-01

Beräknat projektslut

2012-06-30

---

B Projektbeskrivning

Bakgrund

Med ca. 5500 nya fall per år är kolorektal cancer är den tredje vanligaste cancerformen i Sverige hos såväl män som kvinnor. Samtidigt som incidensen ökat i västvärlden under senare år har överlevnaden förbättrats och ligger nu i Sverige strax över 50% efter 5 år. Många olika faktorer har haft betydelse för den förbättrade överlevnaden. En revolutionerande metodutveckling har skett vad avser kirurgi vid rektalcancer under de senaste decennierna och införandet av TME-kirurgi och preoperativ strålbehandling vid rektalcancer är en av orsakerna till den förbättrade överlevnaden för dessa patienter. Mycket talar för att en liknande utveckling med förbättring av kirurgisk teknik även har betydelse när det gäller överlevnad vid koloncancer men några kontrollerade studier av detta har dock ännu ej gjorts. De tre viktigaste faktorerna för död i kolorektal cancer anses vara spridning av sjukdomen med fjärmetastaser, lokalrecidiv samt kirurgiska komplikationer varav anastomosläckage anses som den allvarligaste.
Trots en förbättrad kirurgisk teknik, och med den förbättrad överlevnad, har ingen direkt sänkning av andelen kirurgiska komplikationer kunnat visas. Bäst finns detta studerat när det gäller anstomosläckage efter främre resektion vid rektalcancer. I våra nationella kvalitetsregister ligger frekvensen anastomosläckage oförändrat på ca 10%, sedan registren startade 1995, även om en minskning av lokalrecidiv och en förbättrad överlevnad har påvisats. En stor randomiserad multicenterstudie visade nyligen att konsekvenserna av ett anstomosläckage efter främre resektion minskas av en avlastande loopileostomi medan frekvensen läckage är oförändrad. Rekommendationen efter studien blir ändå att en avlastande loopstomi bör läggas, fr.a. på patienter med riskfaktorer för anastomosläckage. Som en direkt följd av denna studie har andelen loopileostomier ökat de senaste åren vilket innebär att en stor andel patienter ska genomgå ytterligare en operation med nedläggning av den temporära stomin. Målet är i de flesta fall att stomin ska läggas ner inom tre månader. Att detta inte alltid sker beror dels på medicinskt komplicerande faktorer hos vissa patienter men också ofta på bristande resurser inom sjukvården vilket på längre sikt och ur ett samhälsekonomiskt perspektiv är ineffektivt.
Att operationen med nedläggning av den temporära stomin innebär risk för komplikationer finns beskrivet i olika studier. Det är dock få studier som systematiskt kartlagt typ av komplikationer och jämfört utfallet beroende på suturteknik vid nedläggningen. En tendens finns i någon studie till att slutning av stomin med stapelinstrument skulle vara förenat med färre postoperativa komplikationer jämfört med handsydd slutning.
En nyligen publicerad Cochrane review avseende staplad vs. handsydd teknik vid ileokolisk anastomos konstaterar att staplade anastomoser har signifikant lägre frekvens anstomosläckage jämfört med handsydda. Däremot kunde ingen skillnad i t.ex. frekvens reoperationer, intraabdominella infektioner, mortalitet eller vårdtid visas. I en senare kommentar till reviewartikeln anses att fler studier med större antal patienter krävs för att konfirmera resultaten. En sådan studie anser man dock vara svår att genomföra. Uppsala/Örebroregionens kvalitetsregister för koloncancer som sedan 1997 prospektivt registrerat samtliga patienter opererade för koloncancer i regionen är en utmärkt databas för en sådan studie. Ca 7000 patienter finns registrerade sedan start fram till 2006 och ca 45% av dessa är opererade med en ileokolisk anastomos.
Resultatet från denna reviewartikel tillsammans med data från olika studier av komplikationer till stominedläggning stärker också indikationen för en randomiserad studie avs. slutningsteknik vid nedläggning av loopileostomi.

Syfte/frågeställning/hypotes

Syftet med avhandlingsprojektet är att med utgångspunkt från registermaterial belysa följande områden:

1. Nedläggning av loopileostomi, varierar frekvensen komplikationer beroende på teknik? Vilka faktorer påverkar tid till nedläggning av stomin? Deskriptiv studie.

2. Skillnad i frekvens anastomosläckage mellan handsydd och staplad ileokolisk anastomos? Retrospektiv registerstudie

3. Avlastande loopileostomi vid främre resektion – tid till nedläggning? Retrospektiv registerstudie samt fördjupad hälsoekonomisk analys – vad kostar en loopileostomi?

Design och urval (ex. urval, gruppindelning)

Studie 1 är en retrospektiv utvärdering av 200 konsekutiva patienter från 2 sjukhusenheter som opererats med nedläggning av loopileostomi åren 1999-2006. Ett studieprotokoll upprättas som fylls i från genomgång av patientjournaler. Denna diskriptiva studie är tänkt att ligga till grund för en powerberäkning för en senare planerad randomiserad studie.
Studie 2 utgår från Uppsala/Örebroregionens regionala koloncancerregister, som sedan start 1997 prospektivt registrerat bl.a. anastomosteknik (handsydd/staplad samt ”ända till ända”/”sida till sida”) i syfte att populationsbaserat kunna beräkna komplikationsrisk utifrån teknik. Detta register inkluderar nu ca 3500 ileocoliska anastomoser. Primär endpoint är fastställande av risk för anstomosläckage i relation till anastomosteknik. Dessa data kommer sedan att ställas i relation till den analys som gjorts i den under ”Bakgrund” refererade Cochraneanalysen där analysunderlaget saknar en större populationsbaserad undersökning.
Studie 3 utgår från prospektivt insamlade data Oncologiskt Centrums nationella kvalitetsregister för rektalcancer. Registret, som startade 1995, är ett populationsbaserat register och har en täckningsgrad på 98-99% jämfört med regionala tumörregistret (dit all cancer rapporteras från patologen). Data som registeras är bl.a. persondata, preoperativ utredning, typ av kirurgi, postoperativa komplikationer, tumörstadium, planerad uppföljning m.m. Målet är att den temporära stomin skall läggas ner inom 3 månader vilket dock inte alltid sker dels pga medicinskt komplicerande faktorer hos vissa patienter men också ofta bristande resurser inom sjukvården vilket på längre sikt och ur ett samhälsekonomiskt perspektiv är ineffektivt.

Metod och datainsamling/ -bearbetning

Studie 1 är en retrospektiv journalgenomgång. Från 2 sjukhus har drygt 200 konsekutiva patienter som opererats med nedläggning av loopileostom under åren 1999-2006 tagits fram via sjukhusets operationsregistrering. Uppgifter från patientjournal har förts in i ett studieprotokoll studieprotokoll. Primära mål är att fastställa frekvens av komplikationer relaterat till habituella faktorer och teknik vid nedläggning. Ett sekundärt mål är att fastställa tidsförlopp mellan indexoperation och operation med nedläggning av loopileostomin. Denna tidsfaktor studeras sedan mot kön, ålder, annan samtidig sjuklighet och socioekonomiska faktorer. En hälsoekonomisk analys genomförs avseende kostnadsbild för tidsutdräkt vid väntan på nedläggning av loopstomi. Riskfaktoranalyserna genomförs med multivariat metodik av typen logistisk regression. Tidsaspekterna till nedläggning av loopileostomin studeras multifaktoriellt med Cox Proportional Hazard.

I studie 2 görs ett uttag av registerdata från Uppsala/Örebroregionens regionala koloncancerregister, åren 1997-2007, för patienter opererade med resektion och ileokolisk anastomos, ca 3500 patienter. Primär endpoint är fastställande av risk för anstomosläckage i relation till anastomosteknik. Multivariat analys kommer att genomföras med särskilt beaktande av den akuta och elektiva situationen samt operationstid, ålder och andra habituella faktorer.

I studie 3 kommer prospektivt insamlade data Oncologiskt Centrums nationella kvalitetsregister för rektalcancer att bearbetas och analyseras med avseende på ev. kostnadsvariationer mellan olika sjukhuskategorier beroende på variation i resursutnyttjande. Analys av determinerande faktorer sker med multivariat Cox Proportional Hazard. Till detta kopplas en hälsoekonomisk analys av kostnader för en loopileostomi inkluderande bandageringskostnader. Analyser baseras på nyckeltal för kostnader per vårdag, intesnivvårdsdygn, operationsminut mm differentierat på vårdnivå och landsting. Beräkningsmodeller och nyckeltal kommer att hämtas ur SKL's (Sveriges Kommuner och Landsting) KPP-databas.

Studiens genomförande

Studie 1 är påbörjad. Journalgenomgång och datainsamling gjörs av doktoranden Kajsa Gustavsson vid Akademiska sjukhuset i Uppsala och vid Centralsjukhuset i Karlstad.
För studie 2 görs ett registeruttag från Uppsala/Örebroregionens koloncancerregister och för studie 3 kommer registerutdrag att begäras från nationella rektalcancerregistret, Oncologiskt Centrum i Umeå. Studie 2 och 3 är förankrade i den ragionale resp. nationella styrgruppen för registren. Godkännande från etikprövningsnämnden finns för samtliga studier.

---

Forskningsetiska överväganden

Integritetsintrånget bedöms i de registerbaserade studierna som förhållandevis ringa, även då journaler granskas i efterhand för komplettering, då endast data direkt relaterade till cancersjukdomen inhämtas och inga av dessa data bedöms bara av särskilt känslig natur jämfört med befintliga registerdata. Data hanteras konfidentiellt och endast forskare som direkt deltar i projektet har tillgång till dessa. Risk-nyttoförhållandet bedöms här sålunda så att nyttan starkt överväger risken.

Etisk prövning

Ansökan till etikprövningsnämnden är gjord eller planeras

Datum för beslut från etikprövningsnämnden

2008-08-20

Diarienummer på beslut från etikprövningsnämnden

2008/162

Etisk prövning behövs ej

Ansvarig forskningsledare bedömer att etisk prövning ej behövs.

---

Referenser

Gunnarsson U, Karlbom U, Docker M, Raab Y, Påhlman L.
Proctocolectomy and pelvic pouch--is a diverting stoma dangerous for the patient?
Colorectal Dis. 2004 Jan;6(1):23-7.

Amin SN, Memon MA, Armitage NC, Scholefield JH.
Defunctioning loop ileostomy and stapled side-to-side closure has low morbidity.
Ann R Coll Surg Engl. 2001 Jul;83(4):246-9.

Hasegawa H, Radley S, Morton DG, Keighley MR.
Stapled versus sutured closure of loop ileostomy: a randomized controlled trial.
Ann Surg. 2000 Feb;231(2):202-4.

Choy PY, Bissett IP, Docherty JG, Parry BR, Merrie AE.
Stapled versus handsewn methods for ileocolic anastomoses.
Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18;(3):CD004320. Review.

Kracht M, Hay JM, Fagniez PL, Fingerhut A.
Ileocolonic anastomosis after right hemicolectomy for carcinoma: stapled or
hand-sewn? A prospective, multicenter, randomized trial.
Int J Colorectal Dis. 1993 Mar;8(1):29-33.

Matthiessen P, Hallböök O, Rutegård J, Simert G, Sjödahl R.
Defunctioning stoma reduces symptomatic anastomotic leakage after low anterior
resection of the rectum for cancer: a randomized multicenter trial.
Ann Surg. 2007 Aug;246(2):207-14.

Lundkvist J.
[Economic evaluations more and more important in healthcare decision making. Costs must be balanced against benefits also in studies on health economics]
Lakartidningen. 2006 Nov 15-21;103(46):3624-7. Swedish. No abstract available.

Delcò F, Egger R, Bauerfeind P, Beglinger C.
Hospital health care resource utilization and costs of colorectal cancer during the first 3-year period following diagnosis in Switzerland.
Aliment Pharmacol Ther. 2005 Mar 1;21(5):615-22

C Bilagor

Eventuella bilagor som skickas in i pappersformat

Godkännande från etikprövningsnämnden i Uppsala, dnr 2008/162

---

D Sammanfattande kostnadsbeskrivning / budget för projektet

Total budget

Total summa

656 000

Andra bidragsgivare

---

Äskade medel från Regionala forskningsrådet i Uppsala- och Örebroregionen

Personal

Lön för handledare Pia Jestin, 1 mån, 80000 kr inkl lkp
Lön för doktorand Kajsa Gustavsson, 2 mån, 100000 kr inkl lkp
Rådgivning och hjälp med statistiska beräkningar, statistiker ROC och StatSoft, 10000 kr

Utrustning

Inköp av dataprogram STATISTICA samt Get-A-Ref för referenshantering, 12000 kr

Övrigt

Ansökan till etikprövningsnämnden, 5000 kr
Resor för samtliga medarbetare till arbets- och planeringsmöten, 3000 kr

E Projektledarens egen bedömning

Bedömning i vad mån projektet är patientnära

Kolorektal cancer är den tredje vanligaste cancerformen och många insjuknade är i arbetsför ålder. De i detta projekt studerade frågeställningarna är utvalda då en förbättringspotential identifierats och där vi står inför förändrade terapeutiska rekommendationer. Andelen avlastande stomier kommer att öka kraftigt efter Rektodesstudien som visar minskade konsekvenser av anastomosläckage vid avlastande stomi. Kraven ökar därmed på att den skyddande stomin hanteras med maximal kirurgisk och hälsoekonomisk optimering. Resultaten förväntas direkt påverka handläggningen av avlastande stomier inom rutinsjukvården. Kan vi optimera den kirurgiska tekniken, både vid stominedläggning och vid ileokoliska anastomoser, och sänka komplikationsfrekvensen, kommer det direkt att påverka och minska lidandet för patienten.

Bedömning av projektets kliniska betydelse

Svensk kolorektal kirurgi monitoreras sedan 1995 genom närmast heltäckande nationella populationsbaserade register. Det svenska personnumret ger en unik möjlighet att skapa uppföljningsdata som är generaliserbara och speglar utfallet i rutinkirurgi. Kring registren finns ett nätverk med snabbt informationsutbyte varifrån flera internationellt uppmärksammade publikationer utgått. Rön hämtade ur registermaterialet får snabbt stor spridning och påverkar cancervården vid svenska och utländska sjukhus.
De i detta projekt studerade frågeställningarna är utvalda då en förbättringspotential identifierats och där vi står inför förändrade terapeutiska rekommendationer. Kostnadseffektivitet är ett nyckelord i sjukvårdsplanering varför en analys av vilka faktorer som är de mest kostnadsdrivande och eventuella skillnader i resursutnyttjande mellan sjukhus är av intresse. Mycket talar för att hälsoekonomiska överväganden kommer att spela en större roll vid beslutsfattande i framtiden.

Bedömning av det regionala samarbetet och dess betydelse

Genom ett väl utvecklat samarbete kring de regionala kvalitetsregistren för kolrektal cancer, både vad gäller utveckling och förbättring av den kliniska verksamheten och vetenskapligt, finns ett starkt stöd från regionen för ett sådant här projekt. Medarbetare och handledare från 2 av sjuhusen är direkt involverade i projektetes genomförande och databearbetning. Genom de regionala kolorektalmötena 2 gånger per år kommer också en fortlöpande rapportering och redovisning av resultat att ske. Slutligen finns goda förutsättningar för implementering av resultaten i det regionala vårdprogrammet som är ett viktigt dokument för handläggning av patienter med kolorektal cancer.

Publicering

Projektet beräknas leda till 3 vetenskapliga artiklar som skall ingå i Kajsa Gustavssons vetenskapliga avhandling för medicine doktorsgrad. Resultat från projektet kommer även att presenteras i nationella och internationella tidskrifter, t.ex. British journal of surgery, Annals of surgery, Colorectal disease.

---