Prevalence and prognostic value of Unrecognised Myocardial Injury in stable coronary artery disease (PUMI)
Diarienummer : RFR-33141
Ny ansökan RFR oktober 2008
Ansökan påbörjad av : Bertil Lindahl, 2008-09-29
Yrkestitel vid ansökningstillfället : Överläkare
Arbetsplats vid ansökningstillfället : Akademiska sjukhuset Uppsala, Uppsala Clinical Research center och Kardiologkliniken
Senast ändrad/åtgärdad av : Marianne Omne-Pontén, 2009-04-24
Ansökan inkommen till : Regionala forskningsrådet i Uppsala- och Örebroregionen
Beslutad - beviljad, kostnadsställe redovisat

Sökanden: Bertil Lindahl
Läkare, Akademiska sjukhuset Uppsala, Uppsala Clinical Research center och Kardiologkliniken

A Övergripande projektinformation

Kön på huvudsökanden

man

För projekt som beviljats medel av RFR

Prevalence and prognostic value of Unrecognised Myocardial Injury in stable coronary artery disease (PUMI)
Diarienummer : RFR-10274
Beviljade medel: 230.000 kr

Sammanfattning

Bakgrund: Cirka 1/4 av alla akuta hjärtinfarkter upptäcks inte kliniskt och sådana på ekg en-pasant upptäckta hjärtinfarkter (UMI) är associerade med hög risk för nya hjärthändelser. Undersökning av hjärtat med magnetkamera är en ny teknik som möjliggör detektion av även mycket små ärr i hjärtmuskeln. Uppsalagruppen har visat att hjärtmuskelskador detekterade med MRI kan ses hos ca en fjärdedel av alla 70-åringar. I en liten amerikansk studie har man visat att UMI hos patienter med misstänkt kranskärlsjukdom är förenat med hög risk för nya hjärthändelser. Vidare har vi visat kronisk förhöjning av en hjärtmuskelskademarkör i blodet, troponin I, är vanligt hos såväl friska 70-åringar som patienter med stabil kranskärlssjukdom.
Målsättning: Primärt syfte är att utvärdera den prognostiska betydelsen av UMI hos patienter med stabil kärlkramp avseende död, hjärtstopp, hjärtinfarkt, hjärtsvikt eller instabil angina inom 24 månader.
Sekundära syften:
•Prevalens av UMI
•Storlek och lokalisation av UMI
•Relation mellan lokalisation av UMI och kranskälrsförändringar vid koronarangiografi
•Skillnader I prognostisk betydels mellan UMI med eller utan matchande kranskärlsförändringar
•Relation mellan UMI och vänsterkammarmassa och dimensioner och nivåer av troponin I och andra biokemiska markörer
•5 års totalmortalitet, hjärtmortalitet och hjärtinfarktförekomst
Arbetsplan: Patienter remiterade för kranskärlsröntgen pga misstänkt kärlkramp och utan känd tidigare hjärtinfarkt kan inkluderas. Efter informerat samtycke genomförs en klinisk undersökning och blodmarkörer (högkänsligt troponin I, NT-proBNP, Cystatin-C, GDF-15, CRP, Ox-LDL, samt DNA) tas. MRI genomförs med ”gradient Echo ECG triggered cine short axis imaging” av hela hjärtat för att bedöma vänsterkammarmassa och dimensioner. En dubbel dos Gd-kontrast och “late enhancement imaging” görs för att bedöma viabiliteten i myokardiet. Inom fyra veckor efter MRI görs en standard koronarangiografiundersökning. Såväl MRI som koronarangiografiundersökningen utvärderas centralt på ett ”blindat” sätt. Patienten följs upp via telefon efter 2 år avseende nya hjärthändelser och avseende död och hjärtinfarkt via register efter 5 år.
Betydelse: Om det kan bekräftas att UMI är vanligt förekommande och förenat med hög risk för nya händelser blir det mycket viktigt att bättre förstå uppkomstmekanismer till UMI och på så sätt kunna finna sätt att förebygga UMI och dess konsekvenser.

---

Medarbetare/Medsökande

Pär Lennart Ågren
Verksamhetschef, Cardiologiska kliniken, Falu lasarett

Länstillhörighet:

Landstinget Dalarna

Projektledning:

Deltar i projektledning

Patientrekrytering:

Huvudansvarig för patientrekrytering i Falun

Arbetsenhet:

Länssjukhus (FAlun)

Lars Svennberg
Läkare, Hjärtenheten Gävle sjukhus

Länstillhörighet:

Gävleborgs landsting

Projektledning:

Deltar i projektledning

Patientrekrytering:

Huvudansvarig för patientrekrytering i Gävle

Arbetsenhet:

länssjukhus (Gävle)

Stella Cizinsky
Verksamhetschef, Universitetssjukhuset Örebro, Kardiologiska kliniken

Länstillhörighet:

Örebro län

Projektledning:

Deltar i projektledning

Patientrekrytering:

Huvudansvarig för patientrekrytering i Örebro

Arbetsenhet:

Universitetssjukhus (örebro)

Handledare

Tomas Bjerner
Läkare, Bild- och funktionsmedicin, Akademiska Sjukhuset, Uppsala

Utbildning

doktorandutbildning

Översikt av projektorganisation

---

Projektstart

2007-09-01

Beräknat projektslut

2011-09-01

---

B Projektbeskrivning

Bakgrund

A substantial proportion of all myocardial infarctions (MI) is not clinically recognized. The primary tool for estimating the prevalence and prognosis of such clinically unrecognized myocardial infarction (UMI) is detection of Q waves on ECG (1). It has been estimated that at least one-fourth of all MIs are UMIs. In the same paper it was shown that Q waves carries a considerable health risk, since the affected persons have risk factor profiles and mortality rates similar to those in persons with recognized myocardial infarction. However, detection of pathological Q-waves is an insensitive method for detection of MI.
It has been shown that late enhancement MRI accurately can detect presence of also very small amounts of non-viable myocardial tissue and thus, have the potential to be a much more sensitive method for detection of UMI than the ECG. In a recent study from Uppsala (2) it was shown that myocardial scars is present in up to 24% of 70 year old subjects from the general population. In another study it has been shown that presence of myocardial scars represents a significant increased risk in patients with signs or symptoms of coronary artery disease (3). A problem with the later study is however that MRI was performed after coronary angiography and therefore include all procedure related MIs.
Recently, it has been shown in a population based study from our group that small elevations of a marker of myocardial injury, troponin I, are common among 70 years old men. These minor elevations were associated with a significantly increased mortality during follow-up (4). We have also shown in another study, that in a proportion of patients with stable coronary artery disease (CAD), these elevations seem to be chronic and are present for at least 6 months. These chronic elevations carry an increased risk of both death and new MI during long-term follow-up (5). However, the mechanisms for these chronic elevations are largely unknown.

Syfte/frågeställning/hypotes

The purpose of this study in patient with stable CAD without previously known MI or coronary intervention is threefold: Firstly, to investigate the prevalence of UMI; secondly, to determine the long-term prognostic implication of UMI in patients with stable CAD; and thirdly, to determine the relation between elevated troponin levels and UMI.
The primary objective is: To evaluate the prognostic value of unrecognized myocardial injury (UMI) regarding new cardiac events in patients with symptoms of angina pectoris scheduled for coronary angiography.
Secondary objectives:Prevalence of UMI
Size and localisation of UMI
Relation between the size and localisation of UMI and the degree and localisation of atherosclerotic lesions at the coronary angiogram
Difference in prognostic significance between UMI with or without matching lesions at the coronary angiogram
Relation between UMI, left ventricular mass and dimensions and levels of troponin and other biochemical markers.

Design och urval (ex. urval, gruppindelning)

This is a prospective cohort study.
Patients referred for coronary angiography to the participating hospitals will be screened for inclusion and exclusion criteria. Patients fulfilling all the inclusion criteria and no exclusion criterion will be possible to enrol in the study. After the patient has been fully informed and given written informed consent a clinical history and blood samples for subsequent analyses of markers of myocardial injury, inflammation, cardiac performance, DNA and other optional markers will be obtained, and a physical examination and a Gd-MRI will be performed. The Gd-MRI must be performed prior to, but not more than 4 weeks before, the coronary angiography. Follow-up for cardiac events will be done by telephone contacts and, if necessary, search in the patient records, after 24 months. After 5 years, mortality and cause of death will be checked by use of the Swedish registry of cause of deaths and incidence of AMI will be checked in the national registry of hospital admissions.

INCLUSION CRITERIA:
symptoms of stable angina pectoris according to the treating physician
scheduled for coronary angiography
written informed consent
EXCLUSION CRITERIA
pathological Q-wave in the 12-lead resting ECG
known previous myocardial infarction
history of congestive heart failure
an estimated GFR below 60 ml/min/1,73 m2
anything that contraindicates a MRI investigation (e.g. pacemaker, claustrophobia, intracranial clips)
lack of suitability for participation in the trial, for any reason, as judged by the Investigator.
During the study the patient will receive treatment at the discretion of his or her responsible physician.

Redovisning av interventionen

Not applicalble

Metod och datainsamling/ -bearbetning

MRI: Gradient Echo ECG triggered cine short axis imaging of the entire heart will be performed in order to assess LV-myocardial mass and LV-ejection fraction. A double dose of Gd-contrast agent will be injected and late enhancement imaging of the LV will be performed in order to assess myocardial viability based on the technique described by using a 3D gradient echo acquisition with an inversion pulse to null the signal from normal myocardium.All analyses will be done in a blinded fashion of persons without knowledge of clinical outcome.
CORONARY ANGIOGRAPHY: All standard projections will be recorded during the coronary angiography. The coronary angiogram will be evaluated centrally in a blinded fashion without knowledge of the results of the MRI or clinical outcome.
BLOOD SAMPLES: Will be obtained in EDTA, heparin and citrate-plasma containing tubes, respectively, at inclusion. Plasma will be centrifuged immediately and frozen in aliquots and stored for subsequent analysis.
OUTCOME: Cardiac events will be defined as a composite of death, resuscitated cardiac arrest, spontaneous acute myocardial infarction and hospitalisation for congestive heart failure or unstable angina within 24 months. All cardiac events during the first 24 months will be reviewed by an independent end-point committee.
STATISTICAL ANALYSIS: The rate and size of UMI will be tabulated in the total population and in relevant subgroups. For the prognostic evaluation cumulative survival curves will be constructed using the Kaplan-Meier method and statistical assessment be done using the log-rank test comparing patients with and without UMI. The unadjusted and adjusted odds ratio will be calculated by multiple logistic regression analysis.
Associations between occurrence of UMI at one side and findings in the coronary angiography and levels of biochemical markers on the other hand will be calculated with appropriate statistical analyses.
DETERMINATION OF SAMPLE SIZE: The sample size is calculated based on the following assumptions:
At least 6 % will reach the primary composite endpoint at 24 months in the total study population ( SCAAR registry)
The relative risk ratio of having an UMI compared to no UMI is approximately 5 (Kwong et.al)
A prevalence of UMI of 25 % (PIVUS-study)
The two first assumptions result in an event rate of 15 % and 3 % in the UMI and nonUMI group, respectively.To show that such a difference is significant at the 5% level (two-sided test) with 80 % power, 61 and 183 patients (total=243 patients) with and without UMI, respectively, are needed. However, due to the uncertainty in the assumptions and to that some patients will have MRI examinations not possible to interpret due to technical errors, we aim to enrol 350 patients in the study.

Studiens genomförande

The study is performed at at least four hospitals (Uppsala, Falun, Örebro and Gävle), depending on the inclusion rate additional centers may be added.
Patients with stable angina and without known previous myocardial infarction at the waiting list for coronary angiography are contacted by the responsible physician and informed (oral and written) about the study and asked for written informed consent. All the data from the study are entered in Case Report Forms (CRF). A monitor from Uppsala Clinical Research center will visit all the participating sites and check selected variables in all CRFs. A central database is created at the Uppsala Clinical Research center.

---

Forskningsetiska överväganden

Occurrence of UMI will not be reported since this would compromise the evaluation of the prognostic significance of UMI. We think that is ethically defendable since the decisions regarding revascularization and other treatment are currently not based on this information.
We exclude patients with reduced renal function in adherence to the recommendations by the FDA to avoid to give GD-contrast agents to patients with reduced renal function.

Etisk prövning

Ansökan till etikprövningsnämnden är gjord eller planeras

Datum för beslut från etikprövningsnämnden

2008-09-12

Diarienummer på beslut från etikprövningsnämnden

2007/214; 57/2007

Etisk prövning behövs ej

Ansvarig forskningsledare bedömer att etisk prövning ej behövs.

---

Referenser

1. Sheifer, S., et al., Prevalence, predisposing factors, and prognosis of clinically unrecognized myocardial infarction in the elderly. J Am Coll Cardiol, 2000. 35(1): p. 119-126.
2. Barbier, C., et al., Myocardial Scars More Frequent Than Expected: Magnetic Resonance Imaging Detects Potential Risk Group. J Am Coll Cardiol, 2006. 48(4): p. 765-771.
3. Kwong, R.Y., et al., Impact of Unrecognized Myocardial Scar Detected by Cardiac Magnetic Resonance Imaging on Event-Free Survival in Patients Presenting With Signs or Symptoms of Coronary Artery Disease. Circulation %R 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.570648, 2006. 113(23): p. 2733-2743.
4. Zethelius, B., N. Johnston, and P. Venge, Troponin I as a Predictor of Coronary Heart Disease and Mortality in 70-Year-Old Men: A Community-Based Cohort Study. Circulation %R 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.570762, 2006. 113(8): p. 1071-1078.
5. Eggers KM, Lagerqvist B, Venge P, Wallentin L, Lindahl B. Persistent troponin I elevation in stabilized patients after an episode of acute coronary syndrome predicts adverse long-term outcome. Circulation. 2007 Oct 23;116(17):1907-14.

C Bilagor

Tillstånd från andra myndigheter

Not Applicable

Bilagor

Epn.pdf

Etikgodkännande frå Regionala Etikprövningsnämnden i Uppsala
Filstorlek: 288 kB

Eventuella bilagor som skickas in i pappersformat

NA

---

D Sammanfattande kostnadsbeskrivning / budget för projektet

Total budget

Total summa

2 708 000

Andra bidragsgivare

Andra bidragsgivare

---

Äskade medel från Regionala forskningsrådet i Uppsala- och Örebroregionen

Personal

Studien betalar ut en ersättning på 1000 kr per patient som inkluderas i studien. Denna ersättning ska täcka lönekostnaderna (inkl sociala avgifter) för den tid som forskningssköterskorna på respektive center använder för PUMI-studien. Dessa forskningssköterskor har i regel andra studier som ersätts på likartat sätt för att täcka lönekostnaderna. Detta adminsitreras lokalt på varje sjukhus.Under 2009 räknar vi med att inkludera minst 150 patienter.

Medicinsk service

Studien betalar ut en ersättning på 3000 kr för varje MRI-undersökning till respektive sjukhus. Under 2009 räknar vi med att inkludera minst 150 patienter (=150 MRI us).

Utrustning

0

Övrigt

0

E Projektledarens egen bedömning

Bedömning i vad mån projektet är patientnära

Studien är synnerligen patientnära. Berör en vanlig patientkategori på alla typer av sjukhus, patienter med stabil kärlkramp. Den använder sig också av en metod, MRI, som har mycket stor potential att användas i framtiden inom den kardiologiska rutinsjukvården.

Bedömning av projektets kliniska betydelse

Patienten använder sig av en metod, MRI för detektion av myokardskada, som anses som den bästa för att visualisera och kvantifiera myokardskada. Kunskapen om hur vanligt det är med kliniskt icke detekerad myokardskada hos patienter med misstänkt kärlkramp är i stort sett okänt liksom det prognostiska värdet (endast en tid publ studie av tveksam kvalitet). Sambandet mellan dessa myokardskador och utbreddningen av kranskälrsjukdom är helt okänt. Resultaten kan få betydelse för hur vi framledes ska utreda patienter med misstänkt kranskärlssjukdom.

Bedömning av det regionala samarbetet och dess betydelse

Studien är framtagen inom det regionala nätverket VIMS, som har representatner från alla länssjukhus i regionen, och kommer att bedrivas på minst 4 länssjukhus i regionen. Studien kommer att befrämja samarbetet såväl inom kardiologin som inom radiologin inom regionen. Studien innebär att två av de medverkande sjukhusen som haft ingen eller mycket begränsat kompetens inom hjärt MRI, får värdefull hjälp att tillägna sig denna alltmer använda metod inom klinisk kardiologi.

Publicering

Vi avser att publicera resultat från PUMI-studien i ledande kardiologiska respektive radiologiska tidskrifter, men också presentera resultaten internationellt, nationellt och regionalt på kongresser och andra samarbetsfora som finns.

---

F Vetenskaplig redovisning - gäller endast för fortsättningsansökningar

Rapporteringsläge

Lägesrapport

Rapporteringsdatum

2008-09-29

Publikationer

0

Vetenskaplig progress och studiens genomförande

Studien har kommit igång enligt planerna och första patienten inkluderades 080110, fram t.o.m. 080925 har 56 patienter inkluderats (U-a 21, Örebro 9, Falun 17 och Gävle 9). Inklusionstakten är något långsammare än önskat framför allt pga brist på MRI-tider på några av sjukhusen. Vi planerar därför att utöka med ytterligare 2 sjukhus.
De första patienterna på varje sjukhus har monitorerats gentemot källdata. De första MRI-undersökningarna på respektive sjukhus har också kvalitetsgranskats.
Två doktorander har rekryterats till projektet, Anna Nordenskjöld, kard.klin, Örebro (doktorandanmälan planeras till oktober-november 2008, huvudhandledare B. Lindahl) och Per Hammar, rtg-klin, Västerås (doktorandanmälan planeras till oktober-november 2008, huvudhandledare Tomas Bjerner).

Resultat

Det finns ännu inte några resultat i studien att redovisa.

Ekonomisk redovisning

S:a hittills erhållna anslag:930.000 kr
Regionala forskningsrådet 230.000 kr (100.000 ers för fo.sköterskor, 130.000 för MRI-
undersökningar).
Centrala ALF-medel, UAS 700.000 kr.

S:a hittills uppkomna kostnader 2007-08: 356.000 kr

Lönekostnad projektledare (fo.ssk Margareta Forsman, UCR) 91.000
Etikprövningsavgift (grundansökan + admendments) 20.000
Resor, möten m.m. 10.000
Ersättning som ska betalas ut för hittills genomförda MRI us 56 pat x 3000=168.000
Ersättning som ska betalas ut till centra för fo.ssk + provtagning 56 pat x 1200=67.000

Populärvetenskaplig sammanfattning av resultat

Några resultat föreligger ännu ej.

Planerad spridning och implementering

Studiens resultat och slutatser kommer att diskuteras inom de regionala möten som finns såväl inom kardiologin som inom röntgenologin, liksom tas upp inom ST-utbildning och annan fortbildning. En viktig "spinn-off" effekt av studien är att den spetskunskap och färdighet inom hjärtdiagnostik med MRI (magnetic resonance imaging)som finns på Akademiska sjukhuset kommer att spridas till deltagande sjukhus i regionen.