Behandling av nedsatt glukostolerans under graviditet -en randomiserad studie.
Diarienummer : RFR-32391
Ny ansökan RFR oktober 2008
Ansökan påbörjad av : Ulf Hanson, 2008-09-28
Yrkestitel vid ansökningstillfället : Chefsläkare
Arbetsplats vid ansökningstillfället : Kvinno- och barndivisionen, Akademiska sjukhuset, Uppsala
Senast ändrad/åtgärdad av : Marianne Omne-Pontén, 2009-09-21
Ansökan inkommen till : Regionala forskningsrådet i Uppsala- och Örebroregionen
Beslutad - beviljad, kostnadsställe redovisat

Sökanden: Ulf Hanson
Annan tjänstetitel, Kvinno- och barndivisionen, Akademiska sjukhuset, Uppsala

A Övergripande projektinformation

Kön på huvudsökanden

man

För projekt som beviljats medel av RFR

Behandling av nedsatt glukostolerans under gravidietet-en randomiserad studie RFR 10270 200.000 2007

Behandling av nedsatt glukostolerans under gravidietet-en randomiserad studie RFR 12554
250.000 2007

Sammanfattning

Behandling av nedsatt glukostolerans (IGT) under graviditet - en randomiserad studie.
Bakgrund: Graviditetsdiabetes (gestational diabetes mellitus, GDM) definieras som diabetes
mellitus eller nedsatt glukostolerans som upptäcks för första gången under graviditet. GDM
har kopplats till ökad frekvens graviditetskomplikationer som hypertoni och preeklampsi.
Vidare ökar frekvensen komplikationer hos barnen som makrosomi, förlossningstrauma som
skulderdystoci med åtföljande plexusskador, asfyxi, hypoglykemi, andningsstörningar och
hyperbilirubinemi.
GDM omfattar dels kvinnor som har manifest diabetes (DM), dels kvinnor med nedsatt
glukostolerans (IGT). Den kliniska betydelsen av framför allt IGT har ifrågasatts. I en
svensk studie (Ingrid Östlund, Ulf Hanson et al Diabetes Care 2003)har påvisats att obehandlad IGT är associerad med sex gånger ökad frekvens av makrosomi, två gånger oftare neonatal intensivvård/övervakning. Att be-
handla GDM (DM + IGT) är dock också förenat med fyra gånger ökad frekvens makro-
somi varför inte är att behandlingen har effekt. Sannolikt krävs intensivare behandling än nuvarande.
Frågeställning: I en prospektiv randomiserad undersökning av gravida kvinnor med ned-
satt glukostolerans belysa om behandling till nära normoglukemi normaliserar barnens födelsevikt och reducerar neonatal sjuklighet.
Arbetsplan: Multicenterstudie under 3 år (Örebro, Södermanland, Uppland, Dalarna ,Västmanland, Gävleborg, Stockholm ) där kvinnor med IGT randomiseras till ingen behandling eller behandling med kostråd och eventuellt tillägg av insulin.
Aktuellt läge: Pga många praktiska problem (olika rutiner på MVC har starten dröjt. Örebro var först i februari 2008 och sedan före sommaren är Uppland, Södermanland och Dalarna igång. Västmanland kommer med från årsskiftet och Gävleborg något senare. Det innebär att studien är startad och patienter rekryteras.
Betydelse: I Sverige pågår screening för och behandling av GDM och cirka 1,3%
av den gravida populationen utvecklar IGT och 0,4% DM. Idag övervakas och behandlas
de flesta fall av IGT. Då värdet av behandlingen av IGT inte är säkerställd har studien
en stor praktisk och ekonomisk betydelse.

---

Medarbetare/Medsökande

Ingrid Östlund
Läkare, Kvinnokliniken Universitetssjukhuset Örebro

Länstillhörighet:

T

Projektledning:

Ja

Patientrekrytering:

Ja

Arbetsenhet:

Kvinnokliniken, Universitetessjukhuset i Örebro

Helena Fadl
Läkare, Primärvården ÖLL samt USÖ, Kvinnokliniken

Länstillhörighet:

T

Projektledning:

Ja

Patientrekrytering:

Ja

Arbetsenhet:

Kvinnokliniken, Universitetssjukhuset i örebro

Kaj Wedenberg
Läkare, Kvinnokliniken, Mälarsjukhuset i Eskilstuna

Länstillhörighet:

Södermanland

Projektledning:

Nej

Patientrekrytering:

Ja

Arbetsenhet:

kvinnokliniken Eskilstuna

Eva-Britta Råssjö
Läkare, Kvinnokliniken i Falun

Länstillhörighet:

Dalarna

Projektledning:

Nej

Patientrekrytering:

Ja

Arbetsenhet:

Kvinnokliniken Falu lasarett

Anna Berglund
Läkare, Kvinnokliniken, Centrallasarettet, Västerås

Länstillhörighet:

Västmanland

Projektledning:

nej

Patientrekrytering:

ja

Arbetsenhet:

Kvinnokliniken, centrallasarettet Västerås

Jan Åman
Läkare, Barn- och ungdomsmedicinska kliniken, Universitetssjukhuset, Örebro

Länstillhörighet:

T

Projektledning:

Ja

Patientrekrytering:

ja

Arbetsenhet:

Barnkliniken, universitetssjukhuset i örebro

Erik Schvarcz
Läkare, Med klin, Universitetssjkuhuset, Örebro

Länstillhörighet:

T

Projektledning:

Ja

Patientrekrytering:

nej

Arbetsenhet:

Medicinkliniken, universitetssjukhuset i örebro

Utbildning

doktorandutbildning

Översikt av projektorganisation

---

Projektstart

2008-02-01

Beräknat projektslut

2010-12-31

---

B Projektbeskrivning

Bakgrund

Områdesöversikt/Bakgrund.
Graviditetsdiabetes (gestational diabetes mellitus, GDM ) definieras som diabetes mellitus (DM) eller nedsatt glukostolerans(IGT) som upptäcks första gången under graviditet. Graden av avvikelse i glukostolerans från det normala är varierande, liksom tidpunkten för dess debut under graviditeten. GDM omfattar dels kvinnor som har manifest diabetes, (enligt WHO) d v s plasmaglukos i fastande  7,0 mmol och/eller 2-timmarsvärde vid 75g oral glukos tolerans test (OGTT)  12,2 mmol/l, dels kvinnor med nedsatt glukostolerans (IGT), d v s plasmaglukos fastande < 7,0 mmol/l och 2-timmarsvärde efter OGTT mellan 10,0 och 12,1 mmol/l.
Kvinnorna med GDM kännetecknas också av ökad frekvens övervikt, hypertoni före graviditeten, högre ålder och oftare utomnordiskt ursprung (Östlund och Hanson 2003). De har ofta polycystiskt ovarie syndrom (PCO) med ökad risk att senare i livet utveckla manifest diabetes och/eller hjärt-kärlsjukdomar(Holte 1998). En väsentlig fråga är om det är GDM (IGT) per se eller samverkande riskfaktorer som påverkar det perinatala utfallet.
I en nyligen publicerad svensk studie fick gravida med IGT ingen behandling.(Östlund, Hanson et al. 2003). Studien visade klart att kvinnor med IGT har signifikant ökad frekvens perinatala komplikationer i form av makrosomi (x6), plexusskador (x4) och neonatal intensivvård>2 dygn (x2). Resultaten kvarstod även när hänsyn tagits till samverkande riskfaktorer. Detta innebär dock inte med automatik att behandling (kost+ ev insulin) normaliserar utfallet.
Även diagnosticerad och behandlad GDM har kopplats till ökad frekvens graviditetskomplikationer som hypertoni, preeklampsi och förlossning med kejsarsnitt(Östlund, Haglund, Hanson 2004, Fadl et al 2007). Vidare ökad frekvens av komplikationer hos barnen som makrosomi, förlossningstrauma i form av skulderdystoci med åtföljande plexusskador, asfyxi, hypoglykemi, andningsstörningar och hyperbilirubinemi (Persson och Hanson 1998). Den behandling som används idag når inte normoglykemi och en viktig fråga är därför om mer intensiv behandling till normoglykemi kan normalisera utfallet
Den ökade förekomsten av olika perinatala komplikationer vid GDM anses motivera allmän screening för att identifiera kvinnor med GDM och också behandling med kost och eventuellt insulin. Medan ingen ifrågasätter att behandla de av GDM patienterna som utvecklar manifest diabetes har värdet av att behandla IGT har emellertid starkt ifrågasatts av ledande epidemiologer under 90-talet (Keen 1991; Jarrett 1993). Det saknas helt aktuella randomiserade studier om värdet av behandling av IGT trots att screening, diagnostik och behandling pågått de senaste 30 åren nationellt och internationellt. I en Cochrane rewiew 2002 konstateras att data är otillräckliga för att dra slutsatser om effekten av behandling av IGT under graviditet. (Tuffnell, West et al. 2003). 2005 publicerades en randomiserad studie rörande behandlingvid IGT (Crowther et 2005). Den studien hade en lägre gräns för IGT än vad som används i Sverige och Europa vilket innebär att merparten av patienterna kan betraktas som normala. Studien har fått annan allvarlig kritik (Russel et al 2007) varför det idag helt saknas relevanta randomiserade studier.
De målblodsocker som används idag vid behandling av GDM i Sverige är sannolikt högre än på andra platser i världen. Det finns erfarenhet från andra icke randomiserade studier att intensiv behandling kan reducera/normalisera frekvensen LGA-barn (Thompson, Dansereau et al. 1994; Langer 1998; Hadden 2001). Mot den bakgrunden finns starka skäl att välja en intensivare (kost+insulin) behandling med stark strävan till normoglykemi i behandlingsgruppen vid en randomiserad studie.
Kvinnor som haft GDM löper ökad risk att senare i livet drabbas av typ 2 diabetes, hjärt-kärl- sjukdom och deras barn är benägna utveckla övervikt, IGT och typ 2 diabetes. Den viktigaste faktorn under graviditet hos kvinnor med GDM för att prediktera senare insjuknande i typ 2 diabetes är förhöjt faste-B-glukos. (Kim, Newton et al. 2002) Kvinnor med IGT har sällan eller aldrig förhöjt faste B-glukos under graviditet.
Den intrauterina miljön kan påverka barnets framtida hälsa. Nyligen publicerade data visar vid efterundersökning av barn till mödrar med GDM att risken för övervikt vid 5 års ålder ökar om det förelåg övervikt vid födseln (Boney et al 2005). I en amerikansk undersökning publicerad 2007 påvisades ett tydligt samband mellan grad av hyperglykemi under graviditete och förekomst av obesitas vi 5-7 års ålder (Hillier et al 2007).
Barn till Pima- indian-kvinnor med GDM (och senare typ 2 diabetes) utvecklar tidigt obesitas, IGT och typ 2 diabetes jämfört med barn till kvinnor med prediabetes men ej GDM under graviditeten (Pettitt and Knowler 1998). Observationen att maternell och därmed fetal hyperglykemi predisponerar för tidig debut av metabola avvikelser och övervikt hos barnet med ärftlig belastning för typ 2 diabetes är tankeväckande.
Nyfödda till behandlade GDM¬ mödrar har en ökad mängd fettväv (mätt som skinfold) vid födseln jämfört med barn till mödrar med normal glukostolerans Catalano et al 2003).
En viktig fråga är om behandling till nära normoglykemi reducerar mängden fettvävsmassa vid födseln och normalisera barnets fortsatt tillväxt.jämfört om inge behandling ges vid IGT. Därför finns skäl till att följa upp barnen.
I Sverige liksom internationell pågår sedan mitten på 80-talet screening för graviditetsdiabetes. IGT förekommer i 1,3 % (DM 0,4 %) hos alla gravida kvinnor i Sverige (Östlund and Hanson 2003). De screeningprogram som används identifierar bara cirka 50 % av kvinnor med IGT. Avgörande för om screeningprogrammen skall intensifieras eller läggas ned är naturligtvis om behandling är meningsfull. Den frågan finns inget svar på idag.
Det innebär att idag görs i Sverige och internationellt betydande insatser i form av screening och behandling av IGT utan att värdet av denna intervention tydligt har visats. Att ställa en diagnos skapar också oro.

Syfte/frågeställning/hypotes

Specifik målsättning.
Syftet med det aktuella projektet är:
A: I första hand att i en prospektiv, randomiserad undersökning av gravida kvinnor med nedsatt glukostolerans belysa om behandling till nära normoglykemi normaliserar barnens födelsevikt och reducerar neonatal sjuklighet.
B: I andra hand belysa om normalisering av den intrauterina miljön gynnsamt påverkar kroppssammansättning (mängd fettväv) hos det nyfödda barnet och tillväxten under första levnadsåret (ev 18 mån).

Hypoteser:

Hypotes 1: Behandling av nedsatt glukostolerans (IGT) under graviditet reducerar perinatal morbiditet och normaliserar intrauterina tillväxten.
Effektvariabler
Frekvens LGA (födelsevikt≥ mean + 2 SD)
Relativ födelsevikt.
Skulderdystoci vid förlossningen.
Plexusskada vid förlossningen.
A.S ≤ 4 vid 5 minuter.
Hypoglykemi (<2,6 mmol/l).
Vård neonatalavdelning ≥ 2 dagar.
Vård neonatalavdelning
Friskt barn dvs Ingen diagnos under neonataltiden.

Hypotes 2: (delstudie vissa centra):
Behandling av nedsatt glukostolerans under graviditet reducerar barnets fettvävsmassa och överproduktion av insulin.
Effektvariabler
Skinfold (hudveckstjocklek) och hjärtseptumtjocklek neonatalt
C-peptid i navelsträngsblod.

Hypotes 3: Behandling av nedsatt glukostolerans under graviditet normaliserar tillväxten under barnets första levnadsår.
Effektvariabler
Vikt och längd vid 1-års ålder uttryckt absolut och relativt (mätt som SD-avvikelse)
Dessa data relateras till behandling respe ej beahndling av IGT under graviditet samt de effektvariabler som mäts under hypotes 2

Hypotes 4: (delstudie vissa centra):
Kvinnor som genomgår OGTT och får GDM-diagnos upplever högre grad av ohälsa
Enkätstudie

Sekundära frågeställningar - möjlighet till framtida studier utifrån väldefinierad randomiserad population

1)Påverkar behandling av IGT under graviditet framtida förekomster av diabetes och hjärt- och kärlsjukdom hos kvinnan. Som rutin kommer OGTT att göras ett år efter förlossningen.
2)Påverkar behandling av IGT under graviditet barnens framtida hälsa. Uppföljning 5 –års ålder, tonåring och vuxen beträffande övervikt ovch obesitas relaterat till fettvävsmassa etc vid födseln.

Design och urval (ex. urval, gruppindelning)

Design: Prospektiv randomiserad studie

Urval: Gravida kvinnor som genomgår OGTT före 34 fulla graviditetsveckan tillfrågas om deltagande i studien.

OGTT utförs vid tidigare stort barn (≥4,5 kg eller ≥+2,0 SD), tidigare GDM i graviditetsvecka i graviditetsvecka 28-32 eller tidigare om slumpmässigt P-glukos ≥9,0 mmol/l. Om OGTT gjorts tidigt i graviditeten upprepas den i v 28-32.
OGTT skall ej göras av barnmorska ansvarig för patienten utan helst centralt.

Om faste P-glukos > 7,0 och/eller tvåtimmarsvärde >12,2 föreligger manifest diabetes och patienten remitteras till Spec-MVC för omhändertagande.

Övriga provsvar meddelas från lab till Spec-MVC i Örebro för randomisering och ansvarig barnmorska/patient får följande besked (provsvar):

a.Ingen behandling (skall föras in i journalen så) om antingen provet helt u a eller IGT föreligger och randomiserad till icke behandling.
b.IGT föreligger och randomiserad till behandling (kost samt ev insulin).
c.DM föreligger och skall behandlas. Föreligger DM meddelar också lab direkt till inremitterande barnmorska då dessa patienter ej skall randomiseras.

Vid förlossningen tas vid några kliniker även navelsträngsblod för C-peptid/och insulin från alla som genomgått OGTT.

Redovisning av interventionen

Intervention
Randomisering
Sker på individnivå centralt (WEB - baserat) med mörkläggande av provsvar så att vare sig patient eller behandlande personal vet om utfallet dvs IGT eller ej. Resultaten presenteras på följande sätt:
A) Om normalt dvs faste P-glukos < 7,0 mmol/l och 2 timmar < 10,0 mmol/l.
Svar:Ingen behandling.

B) Om IGT (studiegruppen) faste P-glukos < 7,0 och 2 timmar 10,0 – 12,2
Randomisering till
1.Ingen behandling eller
2.IGT och skall behandlas.
Svar: Antigen ingen behandling eller IGT och skall behandlas

C) Om manifest diabetes dvs faste P-glukos ≥ 7,0 och/eller 2 timmar P-glukos ≥ 12,2 mmol
Svar: Manifest diabetes (GDM). Skall behandlas.

Behandling grupp B1
Ingen behandling utöver basprogrammet på mödravårdscentralen. I detta ingår slump B-glukos enligt schema. Detta kan ses som enn säkerhetskontroll. Skulle patientens avvikelse i glukostolerans försämras så fångas detta upp.

Behandling grupp B2
Målsättningen är att uppnå normoglycemi under graviditeten.
Kvinnan får standardiserade kostråd och instrueras i självkontroll av P-glukos(faste och postprandiella (90-120 min efter måltid) prover = 4 prover dagligen). Första veckans värden ska ej användas vid bedömning av ev insulinbehov. Vid stabila, bra nivåer av P-glukos räcker mätning 3 dagar/vecka (må, ons, lö)
Insättning av insulin om 3 postprandiella P-glukos värden under 1 vecka  7,0 och/eller fastevärden 5,0 mmol/l. Detta är rimliga gränser då studier visar att dessa värden motsvarar ungefär 95:e percentilen av uppmätta P-glukos under graviditet (Victor 1974; Nord, Hanson et al. 1995; Ostlund and Hanson 2004).
Rimliga mål för normoglycemi är att eftersträva f-P-glukos <5,0 och postprandiella värden < 7,0mmol/l.
Målet vid behandling dvs intervention är att nå normoglycemi dvs intensivare behandling än tiidgare. Skälet är att de data som kan visas vid behandling av GDM idag inte allas leder till normaliserat utfall

Metod och datainsamling/ -bearbetning

Registrering av data

Alla kvinnor som genomgår OGTT och accepterat delta i studien registreras. Detta sker när resultatet av OGTT skickats till spec-MVC i Örebro för randomisering. Även patienter som av olika skäl inte vill delta i studien registreras.
Uppfylls kravet på IGT randomiseras patienten och registreras i WEB-databasen. När hon är förlöst så fylls kompletterande uppgifter i av ansvarig barnmorska på respektive spec-MVC
Dä registretras de uppgifter som finns som utfall i frågeställning och hypotesbeskrivning.
På de centra där aktiv provtagning (skinfold och C-peptid i navelsträng) sker, erhåller alla som genomgått OGTT ett dataprotokoll med till förlossningen där det framgår att prover skall tas. Alla patienter som genomgått OGTT informeras om att vi kommer att göra mätningar på barnet och att de kan bli kallade senare för efterundersökning eller få frågor kring barnens framtida hälsa. På detta sätt kan data fås även från icke-behandlingsgruppen där resultatet av OGTT är mörkat.
Studien har börjat och databasen fungerar utmärkt. På denna kan hämrtas patientinformation, remiss för OGTT, instruktion för den som gör OGTT,Kostråd och patientinformation finns på ett antal olika språk.
Adress: www.medscinet/net/TIP.
TIP står för Treatment In Pregnancy.

Statistisk power/Antal patienter
För att sänka LGA-frekvensen från 25 % som den är vid obehandlad IGT till 10 % (alpha = 0.05, power 0.8) krävs 100 patienter i varje grupp. För att påvisa en sänkning från 25 % till 15 % krävs 250 patienter i varje grupp.
Obehandlad IGT har en födelsevikt på 3800g och kontroller 3515g (SD 600-500 g). För att påvisa (alpha=0.05, power= 0.8) en sänkning från 3800 till 3600g krävs 120 patienter i varje grupp.
För att halvera frekvensen barn som vårdas mer än 2 dagar på neonatalavdelning (vid obehandlad IGT 18 %, kontroll 6 %) krävs cirka 190 patienter i varje grupp.
Om IGT identifieras i 0,5 % och 150 patienter i varje grupp, d v s totalt 300 patienter.
Mot bakgrund av ovanstående bör minst 400 patienter inkluderas i studien.
Stockholm, Örebro, Eskilstuna, Nyköping,Falun och Uppsala har c:a 30 000 förlossningar/år. För att säkert uppnå tillräckligt underlag bör studien pågå minst 3 år och inkludera dessa områden. Eventuellt kommer ytterligare kliniker i regionen att involveras.

Studiens genomförande

Genomförande

Genomförbarhet
Huvudsökande och medsökande projektledare Ingrid Östlund har tidigare genomfört en studie i Stockholm och Örebro där samtliga mödravårdscentraler deltog. Då behandlades ej kvinnor med IGT utan resultatet av glukosbelatningen rubricerades som u.a. Den studien är publicerad i Diabetes Care (se preliminära resultat och områdesöversikt) och har rönt stor nationell och internationell uppmärksamhet.
Alla personer som engageras i studien är mer eller mindre aktivt engagerade i /ansvariga för omhändertagandet av gravida kvinnor inom mödrahälsovården. Det finns sedan lång tid ett etablerat nätverk på detta sätt med kontakter både till specialistmödravård och mödravårds centraler. Det alltmer strama budgetläget och privatisering av delar av mödravården gör att det till delar inom regionen kan behöva skjutas till medel för information på ett annat sätt än tidigare.
Mot bakgrunden av gruppens tidigare erfarenhet och förtroende i regionen för de här frågorna så bör vi ha goda möjligheter att genomföra studien. Utöver projektansvariga(styrgrupp finns en samarbetsgrupp där vi har lokalt ansvariga deltagare från deltagande landsting.

Studien berör närsjukvård dvs ett stort antal mödravårdscentraler i deltagande landsting.
För att ha nå ut med informationen har vi t.ex haft informationsmöten i Örebro, Falun, Uppsala, Stockholm under sen höst 2007-våren 2008. Vi deltar i studiedagar för barnmorskor och tillsammans med lokalansvariga sprider vi information om studien till deltagande mödravårdscentraler.
Vi har regelbunda möten med ansvariga för rekrytetering och projektledning.
När det gäller logistiken finns allt informationsmaterial, remisser etc på en WEB-sida öppen för alla. Vi följer nu upp hur remisser kommer in från olika MVC för att kunna göra punktinsatser med information. Vi skall ytterligare förenkla lathunden för barnmorskor.
V i har två barnmorskor på spec-MVC i Örebro som är behjälpliga med randomisering och håller ordning på data.
När det gäller kontroll av data så finns spärrar i WEB-protokollet för orimliga data.
Studien har blivit försenad i starten för att de logistiska problemen var större än vi räknat med. Det gäller fr.a. att rutiner på en rad MVC har måst ändrats för att mörka resultatet av belastningen för behandlande barnmorska.
Det mesta är nu löst och studien är i gång och rekryterar patienter sedan före sommaren.

Arbetsplan
OGTT utförs vid tidigare stort barn (> 4,5 kg eller > mean+2,0 SD), tidigare GDM i graviditetsvecka 28-32 eller tidigare om slumpmässigt P-glukos > 9,0 mmol/l. Om OGTT gjorts tidigt i graviditeten upprepas den i v 28-32. Aktuella för deltagande i studien och randomisering är endast kvinnor som gör OGTT före 34 v graviditet.

OGTT skall ej göras av barnmorska ansvarig för patienten utan helst centralt.
Om faste P-glukos > 7,0 mmol/l och/eller tvåtimmarsvärde > 12,2 mmol/l föreligger manifest diabetes och patienten remitteras till Spec-MVC för omhändertagande.

Om en patient är aktuell för OGTT informeras hon av barnmorskan om studien och lämnar skriftligt samtycke

Resultate av OGTT sänds från lab per post (förtryckt kuvert) till Spec-MVC i Örebro för randomisering och ansvarig barnmorska/patient får följande besked (provsvar):

a.Ingen behandling (skall föras in i journalen så) om antingen provet helt u a eller IGT föreligger och randomiserad till icke behandling.
b.IGT föreligger och randomiserad till behandling (kost samt ev insulin).
c.DM föreligger och skall behandlas. Föreligger DM meddelar också lab direkt till inremitterande barnmorska då dessa patienter ej skall randomiseras.

patient som randomiserats till behandling får remiss till Spec-MVC och där finns också kontakperson som ser till att patienten omhändertas enligt instruktioner på hemsidan för studien.
Vid förlossningen tas vid några kliniker även navelsträngsblod för C-peptid/och insulin från alla som genomgått OGTT.

---

Forskningsetiska överväganden

Studien innebär att kvinnor med IGT som tidigare behandlats nu kan randomiseras till ej behandling. Det kan innebära mer komplikationer för barnen även om de flesta kommer att vara friska. Å andra sidan vet vi att även vid behandling med dagens metoder så kvarstår problem dvs det är osäkert om behandling har effekt. Båda alternativen-behandling eller ej är egentligen etiskt tveksamma mot bakgrund av dagens kunskapsläge. Denna studie prövar om mer intensuiv behandling kan ha effekt.

Etisk prövning

Ansökan till etikprövningsnämnden är gjord eller planeras

Datum för beslut från etikprövningsnämnden

2006-10-18

Diarienummer på beslut från etikprövningsnämnden

2006:237

Etisk prövning behövs ej

Ansvarig forskningsledare bedömer att etisk prövning ej behövs.

---

Referenser

Boney CM,Verma A,Tucker R,Vohr BR: Metabolic syndrome in childhood;association with
birth weight,maternal obesity, and gestational diabetes. Pediatrics 15:290-296,2005.
Catalano P,Thomas A, Avallona D,Amni S : Antropometric estimation of neonatal body
composition. Am J Obstet Gyn 173: 1176- 81,1995.
Catalano PM,Thomas A,Huston-Presley L,Amini SB : Increased fetal adiposity:a very
sensitive marker of abnormal in utero development. Am J Obstet Gynecol 189:1698-
704,2003.
Crowther C,HillerJ,Moss R et al: Effect of treatment of gestational diabetes mellitus on
pregnancy outcome. N Engl J med 352:2477-86, 2005.
Fadl. H, Östlund I, Hanson U (2007) Outcome of gestational diabetes in Sweden . Improvemnet over time. Poster vid möte med DPSG Ibiza 200
Hadden, D. R. (2001). "When and how to start insulin treatment in gestational diabetes: a UK perspective." Diabet Med 18(12): 960-4.
Holte, J. (1998). "Polycystic ovary syndrome and insulin resistance: thrifty genes struggling with over-feeding and sedentary life style?" J Endocrinol Invest 21(9): 589-601.
Hillier TA, Pedula KL, Schmidt MM, Mullen JA, Charles MA, Pettitt DJ :Childhood obesity
and metabolic imprinting; the ongoing effects of maternal hyperglycemia Diabetes
Care 30:2287-92,2007
Jarrett, R. J. (1993). "Gestational diabetes: a non-entity?" Bmj 306(6869): 37-8.
Keen, H. (1991). "Gestational diabetes. Can epidemiology help?" Diabetes 40 Suppl 2: 3-7.
Kim, C., K. M. Newton, et al. (2002). "Gestational diabetes and the incidence of type 2 diabetes: a systematic review." Diabetes Care 25(10): 1862-8.
Langer, O. (1998). "Maternal glycemic criteria for insulin therapy in gestational diabetes mellitus." Diabetes Care 21 Suppl 2: B91-8.
Nord, E., U. Hanson, et al. (1995). "Blood glucose limits in the diagnosis of impaired glucose tolerance during pregnancy. Relation to morbidity." Acta Obstet Gynecol Scand 74(8): 589-93.
Ostlund, I., B. Haglund, et al. (2004). "Gestational diabetes and preeclampsia." Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 113(1): 12-6.
Ostlund, I. and U. Hanson (2003). "Occurrence of gestational diabetes mellitus and the value of different screening indicators for the oral glucose tolerance test." Acta Obstet Gynecol Scand 82(2): 103-8.
Ostlund, I. and U. Hanson (2004). "Repeated random blood glucose measurements as universal screening test for gestational diabetes mellitus." Acta Obstet Gynecol Scand 83(1): 46-51.
Ostlund, I., U. Hanson, et al. (2003). "Maternal and fetal outcomes if gestational impaired glucose tolerance is not treated." Diabetes Care 26(7): 2107-11.
Persson, B. and U. Hanson (1998). "Neonatal morbidities in gestational diabetes mellitus." Diabetes Care 21 Suppl 2: B79-84.
Pettitt, D. J. and W. C. Knowler (1998). "Long-term effects of the intrauterine environment, birth weight, and breast-feeding in Pima Indians." Diabetes Care 21 Suppl 2: B138-41.
Thompson, D. M., J. Dansereau, et al. (1994). "Tight glucose control results in normal perinatal outcome in 150 patients with gestational diabetes." Obstet Gynecol 83(3): 362-6.
Tuffnell, D. J., J. West, et al. (2003). "Treatments for gestational diabetes and impaired glucose tolerance in pregnancy." Cochrane Database Syst Rev(3): CD003395.
Victor, A. (1974). "Normal blood sugar variation during pregnancy." Acta Obstet Gynecol Scand 53(1): 37-40.

C Bilagor

Tillstånd från andra myndigheter

Ej aktuellt

Bilagor

Forskningsprogram TIP-studien.doc

Forskningsprogram till TIP-studien. det mesta finns i ansökan.
Filstorlek: 124 kB

Eventuella bilagor som skickas in i pappersformat

Nej

---

D Sammanfattande kostnadsbeskrivning / budget för projektet

Total budget

Total summa

2 295 000

Andra bidragsgivare

Andra bidragsgivare

---

Äskade medel från Regionala forskningsrådet i Uppsala- och Örebroregionen

Personal

Helena Fadl läkare/doktorand 15 % 140.000:-/år inkl soc.avg.
Barnmorska samordning koordinator 25 %(hälften av vad som behövs) 120.000/år inkl soc.avg
Sekreterare 25 % 110.000/år inkl soc.avg

Medicinsk service

C-peptidanalyser 10.000

Utrustning

Underhåll av databas och hemsida 80.000:- kr/ÅR

Övrigt

portokostnader (svarskuvert OGTT) 15.000
resor möten koordinator samt projektgrupp 15.000 kr

E Projektledarens egen bedömning

Bedömning i vad mån projektet är patientnära

Projektet är synnerligen patientnära.Inbvolverar gravida kvinnor inom mödravården dvs närsjukvården. Påverkar också handläggningen av dessa kvinnor inom specialistmödravården. För den inmdividuella kvinnan som får diagnosen graviditetsdiabetes/nedsatt glukostolerans kommer resukltaten att innebära antingen behandling som dförhoppningsvis ger bärtrre sresultat eller kann hon i framtiden slippa bli diagnostiserad och få behandling. Fäör den gravida kvinnan innbär det att i stället för som idag vi inte vet värdet av att diagnosticera och behandla att hon kan få eller asvstå från behandling baserat på vetenskaplig utvärdering.

Bedömning av projektets kliniska betydelse

Patienter med IGT utgör 0,5-1 % av gravida populationen, d v s 500-1000 patienter/år i Sverige. Övervakning av dessa patienter innebär betydande kostnader för självkontroll av B-glukos, Spec-MVC besök d v s sjukvårdskonsumtion samt oro för den gravida kvinnan. Om det inte är nödvändigt att hitta fallen med nedsatt glukostolerans kan mycket enkla screeningmodeller användas och avsevärt färre patienter behöver göra OGTT och få en diagnos. Är det viktigt att hitta dessa patienter bör screening intensifieras. Obehandlad IGT har cirka 7 ggr högre frekvens stora barn, högre frekvens plexusskador och fler barn i behov av neonatalvård. Om detta går att behandla bort är inte visat. Det är därför ur en rad aspekter viktigt att fastställa värdet av att behandla patienter med IGT. Har betydelse för enskild patient samt praktisk-ekonomisk betydelse.

Bedömning av det regionala samarbetet och dess betydelse

För att genomföra studien och få tillräckligt antal patienter är regionalt samarbete en absolut förutsättning.
Vi har i regionen ett bra samarbete inom specialitetsrådet och det krävs för att få med alla på studien.
Undertecknad projektledare är i Uppsala men det praktiska ansvaret för ramndomisering och uppföljning har centraliserats till Örebro och övriga regionpartners svarar tillsammans med oss för information, rekrytering av patienter och genomförande av studien inom sina landsting.Ingrid Östlund, VC KK USÖ, gör en betydelsefull insats i att organisera möten och att driva projektet framåt. Helena Fadl som är mödravårdsöverläkare i Örebro har med stöd av Ingrid Östlund och undertecknad ansvarat för att logistikrutiner, vilket är omfattande vid denna typ av studie, blir tydliga och formulerade. Vidare att remisser, patientinformation på olika språk, variabellistor etc blivit framtaget.

Publicering

Eftersom datainsamling pågår så finns inga färdiga resultat.

---

F Vetenskaplig redovisning - gäller endast för fortsättningsansökningar

Rapporteringsläge

Lägesrapport

Rapporteringsdatum

2008-09-28

Vetenskaplig progress och studiens genomförande

Studien har succesivt kommit igång under 2008, Örebro, Uppsala, Sörmland ,Dalarna startade under våren 2008. Västmanland startar hösten 2008 och Gävleborgs län räknar vi med kan starta efter 1 januari 2009.
Ett av huvudproblemen i studien är att för behandlandande personal blinda resultatet av den orala glukosbelastningen. den har ofta gjorts av ansvarig barnmorska. De här problemen var större än vi trodde från början och har bidragit till försenad start av studien. Det har inneburit att på ett stort antal mödravårdscentraler har rutinerna fått ändras så att OGTT utförs på vårdcentral av undersköterska i stället. Det har visat sig att organisationen ser olika ut i olika landsting och även inom landstingen.
Då varje barnorska bara skickar 5-10 patienter per år för glukosbelastning så har detta krävt uppredpade informationemnöten och mycket arbete för projektansvariga och lokalt ansvariga. Många av de som har graviditetsdiabetes är invandrare och detta har inneburit att vi succesivt fått ordna nya översättningar av patientinformation.
Randomiseringen via hemsida fungerar bra och vi har nu sedan våren patienter inne i studien och logistiken fungerar.

Ekonomisk redovisning

Tidigare beviljade ALF-medlen (90.000) samt de medel som beviljades våren 2007 av RFR (200.000) har till använts till kostnader för att upphandla databas och WEB-baserad randomisering (160.000), underhåll av databas (hittils 60.000:-) samt till att framställa översättning av patientinformation, kostråd, sekreterarkostnader, underhållskostnader för databasen, sekreterarkostnader. För resterande del av 2008 kommer vi att använda 30.000:- för underhåll och modifiering av databasen, cirka 70.000.- i kostnader för sekreterare barnmorskekordinator.
Vi har ännu inte fått räkningar för Helena Fadls lönekostnader samt kostnader för bm som koordinerar studien.
Beräknar därför att vid årsskiftet återstår cirka 100.000 av de medel som beviljats vid senaste ansökningstillfället. Den något försenade studiestarten har bidragit till att vi har kvar lite medel från 2008. Måste ha viss framförhållning för att klara kostnaderna för underhåll av databasen.
För att få ett högt deltagande i studien måste informatione intensifieras ytterligare och samordnande barnmorskas tid utökas. Nu är vi igång och kommer att satsa på att driva studien intensivt vilket gör att kostnaderna kommer att komma upp till budgeterat (se total kostnadskalkyl.

Populärvetenskaplig sammanfattning av resultat

Syfte
I en jämförande undersökning av gravida kvinnor med nedsatt glukostolerans (IGT) under graviditete belysa om behandling till nära normala blodsocker normaliserar barnens födelsevikt och reducerar sjuklighet i nyföddhetsperioden.
Bakgrund
Graviditetsdiabetes (gestational diabetes mellitus, GDM ) definieras som manifest diabetes mellitus(DM) eller nedsatt glukostolerans (IGT) som upptäcks första gången under graviditet. Diagnosen ställs genom genom att den gravida kvinnan som har riskfaktorer för diabetes genomgår en s.k. glukosbelastning (OGTT). Cirka 10-15 % av alla gravida genomgår denna undersökning.
Graden av avvikelse i glukostolerans från det normala är varierande, liksom tidpunkten för dess debut under graviditeten. IGT förekommer i 1,3 % (DM 0,4 %) hos alla gravida kvinnor i Sverige.
Kvinnor med GDM kännetecknas också av ökad frekvens övervikt, hypertoni före graviditeten, högre ålder och oftare utomnordiskt ursprung. De har ökad risk att senare i livet utveckla manifest diabetes och/eller hjärt-kärlsjukdomar. Det är därför rimligt att antaga att en rad andra riskfaktorer utöver avvikelsen i glukostolerans kan påverka graviditetsutfallet. Behandling av kvinnor med GDM (IGT+DM) innebär idag kostråd, daglig blocksockerkontroll, ev insulinbehandling och annan graviditetsövervakning.
Nyligen har påvisats att obehandlad IGT är associerat med 6 ggr ökad frekvens övervikt vid förlossningen, 4 ggr ökad risk skada på halsnerv vid förlossningen och 2 ggr oftare neonatal intensivvård. Studien visar att kvinnor med IGT har signifikant ökad frekvens komplikationer i nyföddhetsperioden även när hänsyn tagits till andra samverkande riskfaktorer. Detta innebär dock inte med automatik att behandling (kost+ ev insulin) normaliserar utfallet.
Det saknas studier om värdet av behandling av IGT trots att screening och behandling pågått de senaste 30 åren nationellt och internationellt.
Enda sättet att få klarhet i detta är genom en jämförande studie över värdet av behandling vid IGT under graviditet.
Genomförande: I en multicenterstudie i mellan-Sverige randomiseras 400 kvinnor med IGT till antingen behandling med kost och ev. insulin eller ingen behandling alls utöver rutinprogrammet inom mödravården.
Betydelse: Då diagnosen IGT innefattar cirka 1.3 % av den gravida populationen har studien och resultaten stor praktisk-ekonomisk betydelse. Att få en diagnos skapar också oro. Det är också synnerligen viktigt att se om den ökade frekvensen komplikationer hos barn till mödrar med IGT kan reduceras genom mer aktiv behandling. Vidare om normalisering av mängden fettväsmassa vid födseln kan påverka framtida viktutveckling och risk för övervikt.
Aktuellt läge. Studien är igång sedan våren 2008 med deltagande från Sörmland, Örebro,Uppland och Dalarna. Ytterligare landsting Västmanland och sannolikt Gävleborg under vintern.

Planerad spridning och implementering

För tidigt ännu. Så fort resultat blir klara om några år kommer det att spridas direkt via informationa till deltagande landsting, nationella möten, internationella konferenser samt publicering som vetenskaplig artikel.
Eftersom data är efterfrågade och har direkt kliniksa konsekvenser så kommer spridningen att ske snabbt.

Webblänk

www.medscinet/net/TIP