Ultraljud vid screening för bukaortaaneurysm - validering av metoden och implikationer på definitionen av bukaortaaneurysm
Diarienummer : RFR-32221
Ny ansökan RFR oktober 2008
Ansökan påbörjad av : Mikael Gürtelschmid, 2008-09-27
Yrkestitel vid ansökningstillfället : Specialistläkare
Arbetsplats vid ansökningstillfället : Mälarsjukhuset, Kliniken för Kirurgi och Urologi
Senast ändrad/åtgärdad av : Marianne Omne-Pontén, 2010-05-12
Ansökan inkommen till : Regionala forskningsrådet i Uppsala- och Örebroregionen
Beslutad - beviljad, kostnadsställe redovisat

Sökanden: Mikael Gürtelschmid
Läkare, Mälarsjukhuset, Kliniken för Kirurgi och Urologi

A Övergripande projektinformation

Kön på huvudsökanden

man

För projekt som beviljats medel av RFR

Ultraljud vid screening för bukaortaaneurysm - validering av metoden och implikationer på definitionen av bukaortaaneurysm, RFR-12683, 100 000:-, beslutat vid ansökningsperioden ht -07

Sammanfattning

Ruptur av ett pulsåderbråck på stora kroppspulsådern i buken, sk bukaortaaneurysm (AAA), är ett allvarligt tillstånd med cirka 80% dödlighet. Den höga dödligheten beror på att många patienter avlider innan de hinner fram till sjukhus. För att förhindra ruptur görs en förebyggande operation där bråcket ersätts av en konstgjord åder. De flesta AAA är dock oupptäckta och man räknar med att mellan 700 och 1000 personer avlider i Sverige årligen av brustet AAA.

Tidig upptäckt genom screening är den enda evidensbaserade metod att påtagligt minska dödligheten i brustet AAA. Då man nu på många håll startat eller kommer att starta screenningverksamhet används ultraljud som engångsundersökning. I Uppsala har verksamheten varit igång sedan snart tre år tillbaka och i Södermanland och Dalarna startades screeningen våren 2008.

Det finns idag ingen enhetlig definition för AAA. Den mest accepterade definitionen använder en fix aortadiameter (30 mm), som anses klart över det normala. Att använda en fix diameter har många praktiska fördelar men risken för falskt negativa och falskt positiva diagnoser är påtaglig. För en potentiellt livshotande sjukdom som AAA är det ffa viktigt att reducera antalet falskt negativa fynd. Detta är speciellt viktigt när målgruppen dessutom är relativt ung (65-åriga män).

Att relatera aortadiametern till angränsande suprarenala aortadiameter skulle kunna påvisa en "sann" vidgning och därigenom minska risken för både falskt positiva och falskt negativa mätningar. Baserat på äldre studier har dock ultraljud inte ansetts vara tillförlitligt när det gäller att mäta den suprarenala diametern. Möjligheterna att med modern ultraljudsteknik och med dagens specialtränade ultraljudstekniker göra sådana mätningar är dåligt studerat. Våra preliminära erfarenheter från Uppsala är att det suprarenala aortasegmentet oftast går att visualisera.

Att med ultraljudsteknik införa ett sådant relativt mått i diagnostiken skulle ha stor betydelse för hur screeningprogrammen utformas i Sverige och i världen.

En viktig aspekt vid screeningverksamhet är att rikta den, så att de som har bäst nytta av den också nås. Ett delprojekt ska studera gruppen som kallats till undersökningen, men avstått att komma, sk non-attenders. Andra studier har antytt att non-attenders ofta är sjukare än normalpopulationen och vi vill ta reda på om det även gäller vid denna screening eller om andra faktorer inverkar på uppslutningen.

---

Medarbetare/Medsökande

Sverker Svensjö
Läkare, Kirurgkliniken, Falu lasarett, Landstinget Dalarna

Länstillhörighet:

Dalarna

Projektledning:

Kärlkirurgiska sektionen Uppsala.

Patientrekrytering:

Dalarna

Arbetsenhet:

Falu lasarett, Kirurgkliniken

Handledare

Anders Wanhainen
Läkare, Kirurgkliniken, Akademiska Sjukhuset, Uppsala

Martin Björck
Läkare, Kärlkirurgiska sektionen, Kirurgkliniken Uppsala

Utbildning

doktorandutbildning

Översikt av projektorganisation

---

Projektstart

2008-01-01

Beräknat projektslut

2012-12-31

---

B Projektbeskrivning

Bakgrund

Bukaortaaneurysm (AAA) innebär en vidgning på stora kroppspulsådern i buken. Det är en relativt vanlig och potentiellt livshotande sjukdom. Prevalensen av AAA ökar med åldern och är fem gånger vanligare hos män. Ett AAA expanderar långsamt och kan så småningom rupturera. Totalt i Sverige orsakar rupturerat AAA 700-1000 dödsfall per år.

Ett flertal randomiserade studier har visat att generell screening av 65-80 åriga män är kostnadseffektivt och kan reducera AAA-mortaliteten med ca 50%. Populationsbaserad screening av 65-åriga män infördes i Uppsala län 2006 och i Sörmland och Dalarna 2008 och flera andra landsting följer nu efter. Initiala erfarenheter från Uppsala och Sörmland visar på en drygt 80% uppslutning. Som ett forskningsprojekt screenas också fem årskohorter 70-åriga kvinnor i Uppsala och Dalarna.

Med allt större tillgång till icke-invasiva undersökningsmetoder och i samband med screening för AAA blir antalet mycket små AAA fler och gränsdragningen för vad som är friskt och sjukt viktig. Särskilt viktig är könsaspekten, där AAA hos kvinnor är dåligt studerat. Sjukdomen är betydligt mindre vanlig hos kvinnor men data tyder på att AAA hos kvinnor har en betydligt högre benägenhet att rupturera. En förklaring till dessa skillnader kan vara hur ett AAA definieras.

Det finns idag ingen enhetlig definition för AAA. Den mest accepterade definitionen använder en fix aorta diameter på 30 mm, som anses klart över det normala för både män och kvinnor. Att använda en fix diameter har många praktiska fördelar men risken för falskt negativa och falskt positiva diagnoser är påtaglig. Andra föreslagna definitioner relaterar istället aortadiametern till angränsande suprarenala aortadiameter. Tidigare har dock ultraljud inte ansetts tillförlitligt för suprarenala mätningar varför relativ diameter inte kunnat användas i klinisk praxis eller i screeningsammanhang. Med modern utrustning och allt mer specialiserade undersökare kan detta dock ha förändrats, vilket skulle tillåta att relativa mått införs i diagnostiken.

Screeningverksamhet måste noggrant designas så att rätt målgrupp nås. Uppslutningen är aldrig 100%, så ett antal individer missas pga att de uteblir. Andra studier har pekat på att just den gruppen som väljer att avstå, ofta har en högre sjuklighet än normalpopulationen och de som kommer till screeningundersökningen. Även andra faktorer som geografiskt avstånd till undersökningen och socioekonomiska förhållanden kan påverka uppslutningen.

En större screeningenverksamhet, som den som nu är igång för AAA, ger också aktuella siffror på hur prevalensen för AAA ser ut, men även eventuella geografiska och demografiska skillnader kan studeras.

Syfte/frågeställning/hypotes

1. att studera validiteten av ultraljud i ett screening sammanhang, vad avser mätning av infrarenala diametern samt hals- och suprarenala diametern.

2. att studera betydelsen av konceptet relativ diameter vad avser definition av AAA och betydelse på cut-off nivån.

3. att studera non-attenders till screening vad avser co-morbiditet, demografi och sociala faktorer samt orsak att utebli.

4. att studera betydelsen av geografiska och demografiska skillnader vad avser prevalensen av AAA

Design och urval (ex. urval, gruppindelning)

Validieringsstudie

Patienter: 50 patienter med screeningupptäcka stora operationskrävande AAA (>50 mm i diameter) och 50 patienter med små AAA (25-40 mm).

Intervention: Inom 14 dagar efter screeningundersökningen får patienten genomgå ett nytt ultraljud vid radiologisk enhet av en annan oberoende undersökare, för jämförelse med den första ultraljudsundersökningen. I nära anslutning till den andra ultraljudsundersökningen ska patienten även genomgå en datortomografi av buk och bröstkorg, varifrån man med avancerat bildbehandlingsprogram (sk 3D-rekonstruktion) med stor exakthet kan bestämma kroppspulsåderns olika mått. Denna datortomografi utgör golden standard mot vilka ultraljudsundersökningarna jämföras och skillnader kalkyleras.

Som klinisk rutin görs idag datortomografi inför operation, varför patienter med stora AAA inte utsätts för någon extra intervention annat än en ultraljudsundersökning. De med små AAA kommer däremot att göra en datortomografi och en extra ultraljudsundersökning som inte är kliniskt motiverad och det är kostnaden för dessa undersökningar som avses i ansökan.

Non-attenders: Jämföresle görs mellan de som daltagit i screeningundersökningen och de som valt att ej delta med avseende på co-morbiditet, demografi, sociala faktorer och livskvalitet. Orsak att utebli efterfrågas.

Prevalensstudie: Prevalensen av AAA i Uppsala, Sörmland, Dalarna och Västmanland analyseras och betydelsen av geografiska och demografiska skillnader studeras.

Metod och datainsamling/ -bearbetning

Outcome: 1) Visibilitet, 2) differens och variabilitet mellan två undersökare, 3) differens och variabilitet mot golden standard (3D-CT)

Analys: enl Bland-Altman

Studiens genomförande

Sedan screening starten har stora AAA inkluderats i studien. Detta planeras fortsätta under 2009, då också de små AAA kommer att inkluderas.

---

Forskningsetiska överväganden

Patienter med små AAA utsätts för en datortomografi som inte är kliniskt motiverad. Joniserande strålning ger en minimal ökad risk för utveckling av cancer. Denna risk motverkas av att endast äldre män inkluderas. Viss risk för överkänslighetsreaktioner föreligger med jodkontrast.

Undersökningen gör att andra, asymtomatiska, sjukdomar kan hittas, ex lungtumörer. Tidig behandling är ofta en fördel men i vissa fall är kurativ behandling inte möjligt varför tidig diagnos kanske inte är en fördel.

Etisk prövning

Ansökan till etikprövningsnämnden är gjord eller planeras

Datum för beslut från etikprövningsnämnden

2007-02-21

Diarienummer på beslut från etikprövningsnämnden

2007/030

Etisk prövning behövs ej

Ansvarig forskningsledare bedömer att etisk prövning ej behövs.

---

Referenser

1. Wanhainen A, Bjorck M, Boman K, Rutegard J, Bergqvist D. Influence of diagnostic criteria on the prevalence of abdominal aortic aneurysm. J Vasc Surg. 2001;34(2):229-35
2. Wanhainen A, Bergqvist D, Björck D. Intertechnique differences in measuring the dimension of the abdominal aorta: comparison of ultrasonography and computed tomography. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002;24:428-34
3. Sonesson B, Lanne T, Hansen F, Sandgren T. Infrarenal aortic diameter in the healthy person. Eur J Vasc Surg. 1994;8(1):89-95
4. McGregor JC, Pollock JG, Anton HC. The value of ultrasonography in the diagnosis of abdominal aortic aneurysm. Scott Med J 1975; 20: 133-137
5. Sterpetti A, Schultz R, Feldhaus R, Cheng S, Peetz D. Factors influencing enlargement rate of small abdominal aortic aneurysms. J Surg Res 1987; 43: 211-219
6. Johnston K, Rutherford R, Tilson M, Shah D, Hollier L, Stanley J. Suggested standards for reporting on arterial aneurysms. J Vasc Surg 1991; 13: 452-458
7. Ashton HA, Buxton MJ, Day NE, Kim LG, Marteau TM, Scott RA, Thompson SG, Walker NM; Multicentre Aneurysm Screening Study Group. The Multicenter Aneurysm Screening Study (MASS) into the effect of abdominal aortic aneurysm screening on mortality in men: a randomized controlled trial. Lancet 2002;360:1531-9.
8. Sprouse L, Meier G, Parent F, DeMasi R, Glickman M, Barber G. Is ultrasound more accurate than axial computed tomography for determination of maximal abdominal aortic aneurysm diameter? Eur J Vasc Endovasc Surg 2004; 28: 28-35
9. Grimshaw G, Thompson J. Changes in diameter of the abdominal aorta with age: An epidemiological study. Clin Ultrasound 1997; 25: 7-13
10. Vardulaki KA, Prevost TC, Walker NM, Day NE, Wilmink AB, Quick CR, Ashton HA, Scott RA. Growth rates and risk of rupture of abdominal aortic aneurysms. Br J Surg 1998; 85: 1674-1680
11. Ellis M, Powell J, Greenhalgh R. Limitation of ultrasonography in surveillance of small abdominal aortic aneurysm. Br J Surg 1991; 78: 614-616

C Bilagor

---

D Sammanfattande kostnadsbeskrivning / budget för projektet

Total budget

Total summa

1 500 000

Andra bidragsgivare

---

Äskade medel från Regionala forskningsrådet i Uppsala- och Örebroregionen

Personal

3 månader forskningstid per år för sökande, doktorandutbildning. samt 1 månad totalt per år för handledare och medarbetare.

Medicinsk service

50 CT á 4000 kr = 200 000 kr
100 UL á 2000 kr = 200 000 kr

E Projektledarens egen bedömning

Bedömning i vad mån projektet är patientnära

Screening av samtliga 65-åriga män i flera av våra län är ett omfattande projekt, som berör många människor. de flesta får beskedet att deras pulsåder är normal och några få att det finns en potentiellt livshotande sjukdom, som kräver en större operation. Att säkerställa att denna information är korrekt är mycket viktigt och att dessutom kunna förbättra diagnostiken kommer direkt att påverka människor i vår region.

Bedömning av projektets kliniska betydelse

Det finns evidens som motiverar att screening för AAA nu etableras runt om i Sverige. Den optimala screeningstrategin är dock inte helt kartlagd och betydelsen av hur ett AAA definieras behöver analyseras. Resultaten från de olika delarbetena kan få stor betydelse för hur screeningprogram utformas och för vilka individer som får en potentiellt livshotande diagnos eller friskförklaras.

Bedömning av det regionala samarbetet och dess betydelse

Detta är en del i ett forskningsprojekt som är knutet till den pågående screeningverksamheten i Uppsala län, Södermanland och Dalarna. Regionen är med detta ledande i Sverige vad gäller införandet av screening.

Patienter rekryteras till studien från de tre länen, forskarna har sin bas i tre olika landsting i regionen och resultatet av projektet berör hela regionen. Projektet främjar därför både kliniskt samarbete (utformining och genomförande av screening) och forskningssamarbete i regionen. Regionen kan på så sätt fortsätta att vara ledande på området.

(Även Västmanland planeras att under året integreras i detta samarbete, och en doktorand från Västerås är rekryterad, men ännu ej inskriven.)

Publicering

Wanhainen A, Svensjö S, Mani K. Screening for abdominal aortic aneurysm--areas where information is still inadequate. Scand J Surg. 2008;97(2):131-5.

Wanhainen A. How to define an abdominal aortic aneurysm--influence on epidemiology and clinical practice. Scand J Surg. 2008;97(2):105-9; discussion 109.

---

F Vetenskaplig redovisning - gäller endast för fortsättningsansökningar

Rapporteringsläge

Lägesrapport

Rapporteringsdatum

2008-09-29

Publikationer

Wanhainen A, Svensjö S, Mani K. Screening for abdominal aortic aneurysm--areas where information is still inadequate. Scand J Surg. 2008;97(2):131-5.

Wanhainen A. How to define an abdominal aortic aneurysm--influence on epidemiology and clinical practice. Scand J Surg. 2008;97(2):105-9; discussion 109.

Vetenskaplig progress och studiens genomförande

ca 25 stora AAA har inkluderats, dvs undersökts med både UL och CT

Validiering av UL-diagnostiken har påbörjats i Uppsala. Detta arbete ska fortsätta och utökas att omfatta också Sörmland.

Huvudsökande doktorandregistreras vid Uppsala universitet.

Resultat

En interimsanalys av screeningverksamheten visar att ca 50% av de med en diameter mellan 25-29 mm har en minst 50% vidgning (dvs möjligen falskt negativa), samt att ca 30% av de med en diameter 30-35 mm inte hade en 50% vidgning (dvs möjligen falskt positiva).

En interimsanalys av validieringen i Uppsala visade att variabiliteten (skillnaden) mellan två undersökare i 95% av fallen var <1,8 mm. Detta tyder på en mycket låg variabilitet.

Populärvetenskaplig sammanfattning av resultat

Methodological aspects of screening for abdominal aortic aneurysm

Ruptur av ett pulsåderbråck på stora kroppspulsådern i buken, sk bukaortaaneurysm (AAA), är ett allvarligt tillstånd med cirka 80% dödlighet. Den höga dödligheten beror på att många patienter avlider innan de hinner fram till sjukhus. För att förhindra ruptur görs en förebyggande operation där bråcket ersätts av en konstgjord åder. De flesta AAA är dock oupptäckta och man räknar med att mellan 700 och 1000 personer avlider i Sverige årligen av brustet AAA.

Tidig upptäckt genom screening är den enda evidensbaserade metod att påtagligt minska dödligheten i brustet AAA. Då man nu på många håll startat eller kommer att starta screenningverksamhet används ultraljud som engångsundersökning. I Uppsala har verksamheten varit igång sedan snart tre år tillbaka och i Södermanland och Dalarna startades screeningen våren 2008.

Det finns idag ingen enhetlig definition för AAA. Den mest accepterade definitionen använder en fix aortadiameter (30 mm), som anses klart över det normala. Att använda en fix diameter har många praktiska fördelar men risken för falskt negativa och falskt positiva diagnoser är påtaglig. För en potentiellt livshotande sjukdom som AAA är det ffa viktigt att reducera antalet falskt negativa fynd. Detta är speciellt viktigt när målgruppen dessutom är relativt ung (65-åriga män).

Att relatera aortadiametern till angränsande suprarenala aortadiameter skulle kunna påvisa en "sann" vidgning och därigenom minska risken för både falskt positiva och falskt negativa mätningar. Baserat på äldre studier har dock ultraljud inte ansetts vara tillförlitligt när det gäller att mäta den suprarenala diametern. Möjligheterna att med modern ultraljudsteknik och med dagens specialtränade ultraljudstekniker göra sådana mätningar är dåligt studerat. Våra preliminära erfarenheter från Uppsala är att det suprarenala aortasegmentet oftast går att visualisera.

Att med ultraljudsteknik införa ett sådant relativt mått i diagnostiken skulle ha stor betydelse för hur screeningprogrammen utformas i Sverige och i världen.

En viktig aspekt vid screeningverksamhet är att rikta den till de som har bäst nytta av den. Ett delprojekt ska studera gruppen som kallats till undersökningen, men avstått att komma, sk non-attenders. Andra studier har antytt att non-attenders ofta är sjukare än normalpopulationen och vi vill ta reda på om det även gäller vid denna screening eller om andra faktorer inverkar på uppslutningen.

När stora grupper nu screenas för AAA, får vi aktuella siffror på förekomsten av sjukdomen i våra regioner, men även geografiska och demografiska skillnader kan studeras.

Screeningenverksamheten är i fullgång i Uppsala, Dalarna och Sörmland. Datainsamling sker fortlöpande. Ca 25 stora AAA har inkluderats.

Planerad spridning och implementering

Forskningsresultaten kommer att spridas genom presentation på vetenskapliga möten i Sverige och utomlands och genom publikation i välrenommerade tidskrifter. Eftersom screeningverksamheten riktar sig till allmänheten finns också starka skäl att resultaten skall spridas populärvetenskapligt i samband med disputationen.