Kan ett blod-, eller urinprov från barn som slagit i huvudet användas för att fria från risk för hjärnblödning eller annnan komplikation?
Diarienummer : RFR-28791
Ny ansökan RFR oktober 2008
Ansökan påbörjad av : Mikael Bergenheim, 2008-09-18
Yrkestitel vid ansökningstillfället : Underläkare,
Arbetsplats vid ansökningstillfället : Centralsjukhuset, karlstad, Kirurg kliniken
Senast ändrad/åtgärdad av : Marianne Omne-Pontén, 2012-01-18
Ansökan inkommen till : Regionala forskningsrådet i Uppsala- och Örebroregionen
Beslutad - beviljad

Sökanden: Mikael Bergenheim
Läkare, Centralsjukhuset, karlstad, Kirurg kliniken

A Övergripande projektinformation

Kön på huvudsökanden

man

Sammanfattning

Barn som slagit i huvudet är vanligt förekommande på kirurgiska akutmottagningar i Sverige. Som akutläkare är man alltid rädd för att dessa barn skall utveckla någon form av komplikation som tex hjärnblödning. Barn är svårbedömda med vanliga kliniska undersökningar, de kan inte alltid beskriva sina symptom, och man kan inte utan vidare göra en datortomografisk undersökning på dem. Resultatet blir att många barn läggs in för observation vilket är både kostsamt för sjukvården och besvärligt för den drabbade familjen. De flesta av de inlagda barnen kan skickas hem efter 12-24 timmar och har alltså observerats helt "i onödan". Det finns således ett stort behov av förbättrad diagnostik. S-100B är ett litet äggviteämne som finns i nervsystemet, utsöndras i urinen, och som man vet frisätts till blod på vuxna efter tex skallskador och stroke.
Tidigare studier av vår forskargrupp har etablerat en analysmetod för mätning av S-100B i både blod och urin och påvisat en statistisk signifikant förhöjning av S-100B i blod på de barn som haft en intrakraniell komplikation. Just nu pågår en studie för att etablera referensvärden av S-100B i både blod och urin.
För att identifiera ett gränsvärde av S-100B som kan fria från risk för intrakraniell komplikation krävs ett stort antal patienter. Detta är inte praktiskt möjligt att genomföra i Karlstad, så vi har valt att starta en multicenterstudie tillsammans med Universitetssjukhuset i Örebro samt Karolinska Sjukhuset i Solna (Astrid Lindgren).
I den aktuella studien kommer S-100B att mätas i ett blodprov och ett urinprov på akuten på alla barn som slagit i huvudet och söker något av de tre aktuella sjukhusen.
Syftet med studien är att se om man med hjälp av ett akut blodprov eller urinprov redan på akutrummet kan fria vissa barn från ökad risk för tex hjärnblödning, och därmed undvika inläggning med onödiga kostnader och lidande.

---

Medarbetare/Medsökande

Thomas Hallgren
Läkare, Kirurgkliniken, Centralsjukhuset

Länstillhörighet:

Värmland

Projektledning:

Ja

Patientrekrytering:

Ja

Arbetsenhet:

Kirurgkliniken Karlstad

Magnus Hallén
Läkare, Kirurgkliniken CSK

Länstillhörighet:

S (Värmland)

Projektledning:

Ja

Patientrekrytering:

Ja

Arbetsenhet:

Kirurgkliniken, Karlstad

Mathias Karlsson
Läkare, Centrum för klinisk forskning

Länstillhörighet:

S (Värmland)

Projektledning:

nej

Patientrekrytering:

nej

Arbetsenhet:

Centrum för klinisk forskning

Rickard Carlhed
Läkare, Onkologikliniken

Länstillhörighet:

S (Värmland)

Projektledning:

ja

Patientrekrytering:

nej

Arbetsenhet:

Laboratoriemedicin Värmland

Margaretha Lannge
Läkare, Sektionen för akut och allmän barnkirurgi, Barnakutkliniken, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinsk

Länstillhörighet:

Stockholm

Projektledning:

ja

Patientrekrytering:

ja

Arbetsenhet:

Karolinska Sjukhuset, Sektionen för akut och allmän barnkirurgi, Barnakutkliniken, Astrid Lindgrens Barnsjukhus

Berndt Arfvidsson
Läkare, Kirurg kliniken, Örebro

Länstillhörighet:

T (Örebro)

Projektledning:

Ja

Patientrekrytering:

Ja

Arbetsenhet:

Kirurg kliniken, Universitetssjukhuset i Örebro

Utbildning

doktorandutbildning

Översikt av projektorganisation

---

Projektstart

2009-01-01

Beräknat projektslut

2010-12-31

---

B Projektbeskrivning

Bakgrund

Även vid ett lindrigt skalltrauma finns en viss risk för komplikationer (tex hjärnblödning) de kommande dygnen efter olyckan. En sådan komplikation kan vara allvarlig och potentiellt livshotande. En akutläkare står inför problemet att bland alla de patienter som drabbas av lindriga skalltrauman, gallra ut de som faktiskt löper en ökad risk för blödning för att sedan handlägga dessa på bästa sätt. På de flesta akutkirurgiska kliniker i Sverige handläggs patienter som utsatts för ett lindrigt skalltrauma enligt följande: (1) Helt opåverkade patienter som inte har varit medvetslösa och som inte har någon minnesförlust, skickas hem direkt från akuten. (2) Fullt vakna patienter som antingen har varit medvetslösa eller uppvisar minneförlust, och/eller som är illamående, har kräkningar eller huvudvärk, läggs in för observation 12 -24 timmar fastande med dropp. (3) Patienter med sänkt medvetande, och/eller med neurologisk påverkan undersöks med en akut datortomografi (CT). Handläggningen ovan försvåras i praktiken då omständigheterna kring olyckan är oklara. Detta gäller tex barn, där utredningen kompliceras ytterligare av att man pga hög strålning och svårigheter till medverkan inte utan vidare kan genomföra en CT undersökning. Många barn läggs därför in för observation helt i onödan. Här finns ett stort behov av förbättrad diagnostik på akutmottagningen så att de barn som inte har någon egentligt ökad risk för hjärnblödning eller annan komplikation kan identifieras omedelbart och skickas hem direkt från akuten.
S-100B är ett litet äggviteämne som finns ffa i vissa celler i nervsystemet (se tex. Zimmer et al 1995). Det är sedan länge känt att S-100B frisätts i blodet hos vuxna vid skallskador de första timmarna efter traumat. Många studier har visat på en korrelation mellan nivåer av S-100B i blod och såväl allvarlighetsgrad av skallskador som CT-fynd (för referenser se Ingebrigtsen et al 1999, Romner et al 2000). Tidigare studier av vår forskargrupp har etablerat en analysmetod för mätning av S-100B i både blod och urin (Hallén et al 2008a) och påvisat en statistisk signifikant förhöjning av S-100B i blod på de barn som haft en intrakraniell komplikation (Hallén et al 2008b). Just nu pågår en studie för att etable-ra referensvärden av S-100B i både blod och urin.
För att identifiera ett gränsvärde av S-100B i antingen serum eller urin som kan fria från risk för intrakraniell komplikation krävs ett stort antal patienter. Detta är inte praktiskt möjligt att genomföra i Karlstad, så vi har valt att starta en multicenterstudie tillsammans med Universitetssjukhuset i Örebro samt Karolinska Sjukhuset i Solna (Astrid Lindgrens barnsjukhus).

Syfte/frågeställning/hypotes

Primär hypotes: De barn som utsatts för ett så allvarligt trauma att det är motiverat med noggrann observation eller datortomografisk undersökning, har förhöjda värden av S-100 B i serum och urin.
Syftet med denna studie är att utvärdera om S-100B koncentrationer i serum och/eller urin hos barn (1-18 år) kan användas som ett screeningverktyg på akutmottagningen för att helt fria från ökad risk för intrakraniell blödning eller annan komplikation efter ett lindrigt skalltrauma. Det specifika syftet är att identifiera ett gränsvärde av S-100B i serum och/eller urin, under vilket man kan fria barn från risk för intrakraniell komplikation.

Design och urval (ex. urval, gruppindelning)

Alla barn mellan 1 och 18 års ålder som har slagit i huvudet och som söker akut hjälp vid Centralsjukhuset i Karlstad (CSK), Universitetssjukhuset i Örebro eller Karolinska Sjukhuset i Solna är aktuella för studien. De tillfrågas först muntligen av sjuksköterska och får sedan både skriftlig och muntlig information om studien.
Patienterna handläggs enligt gällande rutiner (se Bakgrund ovan), och delas efter avslutad vårdtid in i två olika grupper: Grupp 1: Barn med CT verifierad intrakraniell patologi. Grupp 2: Barn utan CT verifierad intrakraniell patologi (dvs både barn som har gjort en normal CT undersökning och barn som inte genomgått CT undersökning).

Redovisning av interventionen

Ingen intervention kommer att göras.

Metod och datainsamling/ -bearbetning

Urinprov och blodprov (serum) tas på samtliga direkt vid ankomst till akutmottagningen. Provtagning görs av personal vana att ta blodprover på barn. Provet tas efter smärtlindring med EMLA salva på yngre barn. Tiden för provet noteras. I möjligaste mån bestäms och noteras även tidpunkt för trauma. Somatisk undersökning görs enligt gällande rutiner, och inkluderar bla ett utförligt neurologiskt status. Som tillägg till RLS bedömning görs även en bedömning enligt Glascow Coma Scale. Patienten handläggs sedan enligt gällande rutiner (se Bakgrund ovan).
Provmaterialet tas i serumrör och skall centrifugeras omgående för att sedan förvaras fryst (max tre månader i högst -20 grader C). En gång per månad förpackas proverna och skickas till Laboratorieme-dicin på CSK i Karlstad för analys.
Analyserna av S-100 i serum och urin kommer att utföras med en kommersiellt tillgänglig och automatiserad elektrokemiluminiscens immunoanalys, uppbyggd med sandwichprincip (Elecsys® S100 till-verkad av Roche). Detta instrument finns idag uppsatt på CSK i Karlstad och dessutom finns möjligheten att ha det i drift dygnet runt.
Intracellulärt förekommer S100-proteiner främst som dimerer. S100B bildar här ofta homodimeren S100BB, men kan även bilda en heterodimer med S100A1. Den ovanstående analysen detekterar såväl dimeren S100BB som S100A1B. Den analytiska sensitiviteten, dvs den lägsta mätbara koncentratio-nen, anges av tillverkarna till 0.005 mikrogram/L (Elecsys).
S-100B värdena i serum och urin kommer att jämföras mellan de barn som har patologisk CT (Grupp 1) och de barn som inte har patologisk CT (Grupp 2). Powerberäkning är baserad på data från ett tidigare material av barn med skallskada där vi kunde notera att standarddeviationen var 0,13 hos patienter med icke patologiskt CT svar (n= 105). Vi har även data från en liten grupp (n=6) med patologiskt CT svar. Data från denna grupp är dock inte helt representativt då det innehåller två patienter med svår skallskada och mycket höga S-100B värden (vilket ger stor effekt på SD). Om dessa två "Outliers" tas bort blir SD 0.06. I vårt material är det rimligt att anta att SD i Grupp 1 kommer att vara större än i Grupp 2. Vi har därför valt att estimera en SD för Grupp 1 till 0.26 (2 X SD i Grupp 2). Vi anser utifrån tidigare studie att en S-100B skillnad mellan grupperna på 0,05 mikrog/L är kliniskt relevant. Med 80% power och 5% signifikansnivå blir antalet i respektive grupp 750 patienter. Med tanke på patientflödet och en inkluderingsnivå på 75% av de tillfrågade patienterna kommer 24 månaders datainsamling att vara tillräckligt.

Studiens genomförande

Landstinget i Värmland kommer genom vår forskargrupp att vara ”navet” i denna multicenterstudie. Alla data kommer att hanteras av oss och alla kemiska analyser kommer att göras av Laboratoriemedicin Värmland på CSK i Karlstad. Magnus Hallén är den enda doktoranden inom studien och eventuella publikationer kan komma att ingå i hans doktorsavhandling.

(se ovan) Mer än 6 medarbetare finns. Margaretha Lannge på Karolinska sjukhuset kommer att delta med datainsamling och också vara medförfattare.

---

Forskningsetiska överväganden

Det är inte rutin att ta blod-, och urin prov på alla barn som utsatts för lindrigt skalltrauma, även om de som läggs in för observation får dropp och således en intravenös infart. Detta innebär att vi kan komma att ta blodprov på ett begränsat antal barn enbart i forskningssyfte. Att be barnen lämna ett urinprov bedöms som etiskt okomplicerat.

Etisk prövning

Ansökan till etikprövningsnämnden är gjord eller planeras

Diarienummer på beslut från etikprövningsnämnden

Dnr 2005:142

Godkännande från etikprövningsnämnd krävs efter beslut för utbetalning av medel

Etisk prövning behövs ej

Ansvarig forskningsledare bedömer att etisk prövning ej behövs.

---

Referenser

Hallén M, Carlhed R, Karlsson M, Hallgren T, Bergenheim M. A comparison of two different assays for determining S100B in serum and urine. Clin Chem Lab Med 2008a; 46(7):1025-1029

Hallén M, Karlsson M, Carlhed R, Hallgren T, Bergenheim M. S-100B in serum and urine following traumatic head injury in children. 2008b. Submitted

Ingebrigtsen T, Waterloo K, Jacobsen EA, Langbakk B, Romner B. Traumatic brain damage in minor head injury: relation of serum S-100 protein measurements to magnetic resonance imaging and neuro-behavioral outcome. Neurosurgery 1999;45(3):468-75; discussion 475-6.

Romner B, Ingebrigtsen T, Kongstad P, Borgesen SE. Traumatic brain damage: serum S-100 protein measurements related to neuroradiological findings. J Neurotrauma 2000;17(8):641-7.

Zimmer DB, Cornwall EH, Landar A, Song W. The S100 protein family: history, function, and ex-pression. Brain Res Bull 1995;37(4):417-29.

C Bilagor

---

D Sammanfattande kostnadsbeskrivning / budget för projektet

Total budget

Total summa

2 777 622

Andra bidragsgivare

Andra bidragsgivare

---

Äskade medel från Regionala forskningsrådet i Uppsala- och Örebroregionen

Personal

Magnus Hallén (doktorand) 20%: 124000 SEK
Kamilla Reuterdahl (sekreterare) 10%: 32491 SEK
Monika Wikner (biomed.anal.) 20%: 80000 SEK

Medicinsk service

Analys av S-100B à 100 SEK. 10.000 peover per år. Här söks för prover för 3 mån: 250000 SEK

Övrigt

Handledarresor mm, mellan Karlstad, Stockholm och Örebro: 9000 SEK
Transport av prover från Stockholm till Karlstad, 1000 SEK/mån. Transport av prover från Örebro till Karlstad, 500 SEK/mån. Här söks för 3 mån: 4500 SEK

E Projektledarens egen bedömning

Bedömning i vad mån projektet är patientnära

Projektet bedöms som mycket patientnära. Resultatet kan komma att direkt påverka handläggningen av barn som utsatts för lindrigt skalltrauma.

Bedömning av projektets kliniska betydelse

Även vid ett lindrigt skalltrauma finns en viss risk för komplikationer (tex hjärnblödning) de komman-de dygnen efter olyckan. En sådan komplikation kan vara allvarlig och potentiellt livshotande. En akutläkare (oftast kirurg) står inför problemet att bland alla de patienter som drabbas av lindriga skall-trauman, gallra ut de som faktiskt löper en ökad risk för blödning för att sedan handlägga dessa på bäs-ta sätt. Idag läggs väldigt många barn in på sjukhus för observation just för att man är rädd för nämnda komplikationer. De flesta av dessa barn har observerats helt "i onödan", vilket innebär ett onödigt li-dande för familjen samt onödiga vårdkostnader. Resultatet från denna studie skulle på sikt kunna leda till en förbättrad diagnostik på akutmottagningen så att de patienter som inte har någon egentligt ökad risk för hjärnblödning eller annan komplikation kan identifieras omedelbart och skickas hem direkt från akuten.

Bedömning av det regionala samarbetet och dess betydelse

För att etablera ett tröskelvärde krävs ett mycket stort antal patienter. Det är inte praktiskt möjligt att genomföra en sådan studie på något annat sätt än genom en multicenterstudie. Eftersom studien bla in-nebär transport av frysta prover till Karlstad så är ett regionalt samarbete att föredra. Vi har dessutom för avsikt att registrera Magnus Hallén som doktorand på Universitetet i Örebro och han kommer att ha handledning såväl i Karlstad som i Örebro.

Publicering

Magnus Hallén, Mikael Bergenheim, Mathias Karlsson, Rickard Carlhed, Thomas Hallgren. Can S-100B in blood or urine be used in the ER to free children from increased risk of intracanial complications? Abstract for 4:th meeting of Biochemical Markers for Brain Damage. 2005. Maine, USA

Hallén M, Karlsson M, Carlhed R, Hallgren T, Bergenheim M. Kan ett blod- eller urinprov fria barn som slagit i huvudet från risk för intrakraniella komplikatioer? 2007 Abstract Kirurgveckan, Stock-holm, Sweden

Hallén M, Carlhed R, Karlsson M, Hallgren T, Bergenheim M. A comparison of two different assays for determining S100B in serum and urine. Clin Chem Lab Med 2008, 46(7):1025-1029

Hallén M, Karlsson M, Carlhed R, Hallgren T, Bergenheim M. S-100B – Ett screeningverktyg för intrakraniell blödning efter skalltrauma hos barn? 2008 Abstract Kirurgveckan, Umeå, Sweden

Hallén M, Karlsson M, Carlhed R, Hallgren T, Bergenheim M. S-100B in serum and urine following traumatic head injury in children. 2008. Submitted

---