Studier av långtidsutfall och prognostiska faktorer vid måttlig och svår traumatisk hjärnskada.
Diarienummer : RFR-28661
Ny ansökan RFR oktober 2008
Ansökan påbörjad av : Marianne Lannsjö, 2008-09-18
Yrkestitel vid ansökningstillfället : Läkare
Arbetsplats vid ansökningstillfället : Länskliniken för rehabiliteringsmedicin
Senast ändrad/åtgärdad av : Marianne Omne-Pontén, 2010-05-14
Ansökan inkommen till : Regionala forskningsrådet i Uppsala- och Örebroregionen
Beslutad - beviljad, kostnadsställe redovisat

Sökanden: Marianne Lannsjö
Läkare, Länskliniken för rehabiliteringsmedicin

A Övergripande projektinformation

Kön på huvudsökanden

kvinna

Sammanfattning

Traumatisk hjärnskada betraktas som ett globalt folkhälsoproblem och är en av de vanligaste orsakerna till nedsatt funktion och förmåga, motsvarande stora mänskliga och ekonomiska kostnader. Den årliga incidensen rapporteras i västliga länder till 300-500/100.000 invånare och år. Majoriteten av dem, ca 70%, har drabbats av en hjärnskakning med liten risk för bestående men. Övriga har drabbats av en måttlig eller svår hjärnskada där restbesvär i form av intellektuella-, känslomässiga- och beteendemässiga störningar är vanliga.
Flera studier har visat att om patienter grupperas med hänsyn till typ och grad av hjärnskada enligt klinisk och konventionell radiologisk bedömning kan en generell prognosbedömning göras medan det fortfarande är omöjligt att göra en detaljerad prognosbedömning för den enskilde individen. Det finns därför ett stort behov av mer känslig diagnostik av hjärnskadan i tidigt skede.Det är väl känt att skallskador kan påverka hjärnans funktioner genom att orsaka fokala skador i form av svullnader och blödningar respektive diffust utbredd skada av mikrocirkulation och nervceller - diffus axonal skada - Diffuse Axonal Injury/DAI. Medan de fokala skadorna oftast kan diagnostiseras med konventionella radiologiska metoder saknas känsliga metoder för diagnostik av den diffusa skadan. Ett fåtal studier indikerar att nyligen utvecklade magnetresonansmetoder kan medge känslig diagnostik också av diffusa skador.
Den aktuella studien omfattar studier av en prospektiv cohort av patienter med måttlig eller svår traumatisk hjärnskada. 30 patienter i åldrarna 16-65 år rekryteras konsekutivt från Neurointensivvården på Akademiska sjukhuset i Uppsala. Under neurointensivvård följs: kliniskt status, intrakraniell dynamik, ev operation, ev penthotalcomabehandling, biokemiska markörer i cerebrospinalvätska. MR-undersökning görs dag 2-3 och efter tre månader. Klinisk uppföljning görs efter tre månader och ett år med demografiska uppgifter, medvetandegrad och övrigt neurologiskt status, ADL funktion, psykiskt mående, klassifikation av kognitiv funktionsnivå, livstillfredställelse och övergripande utfall.
Tidig bedömning, och planering av insatser utifrån detta, har visats vara en viktig del för att erhålla goda resultat av rehabiliteringsprocessen. En ny enhet för Uppsala-Örebro regionen planeras att starta inom rehabiliteringkliniken på UAS och utvärdering av den verksamheten det första året blir viktig. Den aktuella studien kan bidra till den utvärderingen.

---

Handledare

Jörgen Borg
Läkare, Rehabiliteringsmedicín UAS

Ulla Johansson
Arbetsterapeut, Kliniken för rehabiliteringsmedicin

Per Enblad
Läkare, Neurokir klin, Akademiska sjukhuset, Uppsala.

Utbildning

doktorandutbildning

Översikt av projektorganisation

---

Projektstart

2009-03-01

Beräknat projektslut

2011-09-30

---

B Projektbeskrivning

Bakgrund

Traumatisk hjärnskada betraktas som ett globalt folkhälsoproblem och är en av de vanligaste orsakerna till nedsatt funktion och förmåga, motsvarande stora mänskliga och ekonomiska kostnader (Thurman DJ et al 1999)
Den årliga incidensen rapporteras i västliga länder till över 300/100.000 invånare och år. Varje år sjukhusvårdas i Sverige drygt 20.000 personer efter skallskada med påverkan av hjärnans funktioner. Majoriteten av patienter som sjukhusvårdas efter skalltrauma, ca 70%, har drabbats av en akut okomplicerad hjärnskakning utan kliniska eller röntgenologiska tecken på hjärnskada (Peloso et al 2004) men ca en fjärdedel rapporterar kvarstående besvär efter hjärnskakningen med varierande konsekvenser för sociala aktiviteter och arbete.
Övriga har drabbats av en måttlig eller svår skada med kliniska och/eller röntgenologiska tecken på hjärnskada i form av svullnad eller blödning. Överlevnadsprognosen för dessa har förbättrats markant men restbesvär i form av intellektuella, känslomässiga och beteendestörningar är vanliga (Rosenthal et al 1990). Flera studier har visat att om patienter grupperas med hänsyn till typ och grad av hjärnskada enligt klinisk och konventionell radiologisk bedömning kan en generell prognosbedömning göras (King et al 2005) medan det fortfarande är omöjligt att göra en detaljerad prognosbedömning för den enskilde individen ens under den tidiga rehabiliteringsfasen. Det finns därför ett stort behov av mer känslig diagnostik av hjärnskadan i tidigt skede.

Det är väl känt att skallskador kan påverka hjärnans funktioner genom att orsaka fokala skador i form av svullnader och blödningar respektive diffust utbredd skada av mikrocirkulation och nervceller - diffus axonal skada - Diffuse Axonal Injury/DAI (Povlishock et al 2005). Medan de fokala skadorna oftast kan diagnostiseras med konventionella radiologiska metoder saknas känsliga metoder för diagnostik av den diffusa skadan. Ett fåtal studier indikerar att nyligen utvecklade magnetresonansmetoder liksom biokemiska skademarkörer i spinalvätska eller blod kan medge känslig diagnostik också av diffusa skador. Djurexperimentellt har visats att MRT kan detektera ytterst små blödningar omedelbart efter hematomanläggning (Gustafsson et al. 1999), att minimala blodprodukter kvarstår i hjärnan i minst sju månader och att dessa då kan visualiseras med MRT (Alemany Ripoll et al 2003) och att ischemiska skador kan visualiseras med MRT 1,5-2,5 minuter efter cirkulationsstopp (Pierpaoli et al. 1996).

Det aktuella projektet omfattar studier av en prospektiv cohort av patienter med måttlig eller svår traumatisk hjärnskada.

Tidig bedömning och rehabilitering efter hjärnskada har visats vara en viktig del för att erhålla goda resultat av rehabiliteringsprocessen. En ny enhet för Uppsala-Örebro regionen planeras att starta 2009 inom rehabiliteringkliniken på UAS. Där planeras de patienter med svår hjärnskada vårdas som kan lämna NIVA men inte kan överföras direkt till rehabiliteringsmedicinsk klinik i hemlandstinget. På enheten görs också en avancerad första bedömning av skallskadan utifrån rehabiliteringsmedicinskt perspektiv. Registrering av de patienter i aktuell studie som vårdas en period på den enheten kan bidra väsentligt till utvärderingen av enheten.

Syfte/frågeställning/hypotes

Studien är primärt beskrivande och avsedd att belysa patofysiologin vid traumatisk hjärnskada i relation till klinisk prognos och rehabiliteringsbehov. Primärt utfallsmått är global skattning av förmåga och delaktighet inklusive arbets/studie-förmåga. Studien kommer att ge underlag för utvidgade studier av större prognostiska cohorter av patienter med traumatisk hjärnskada.
Studien kommer att belysa vilka MR-tekniker som är de känsligaste för kartläggning av hjärnskadans olika komponenter och vilka patologiska förändringar, som har högst prognostiskt värde.
Studien kommer också att kunna bidra till utvärdering av intermediärvårdsavdelning för patienter med traumatiska hjärnskador som startas under 2009 inom rehabiliteringskliniken UAS.

Frågeställningar:
1.I vilken omfattning föreligger radiologiska tecken på DAI och är dessa relaterade till den initiala kliniska svårighetsgraden?
2.I vilken omfattning föreligger biokemiska tecken på DAI och är dessa relaterade till den initiala kliniska svårighetsgraden?
3.Finns ett samband mellan radiologiska och biokemiska tecken på DAI och det kliniska långtidsutfallet?

Design och urval (ex. urval, gruppindelning)

Studien kommer att omfatta 30 personer, konsekutivt rekryterade, som vårdas på neurointensivvården på Akademiska sjukhuset under diagnosen måttlig eller svår traumatisk hjärnskada.
Inklusionskriterier: ålder 16-65 år och dokumenterat, aktuellt yttre våld mot huvudet,
har eller har haft medvetandeförlust, RLS 3-8/GCS 3-12 vid första undersökning.
Exklusionskriterier: tidigare känd traumatisk hjärnskada, tidigare eller aktuell neurologisk eller psykiatrisk sjukdom, missbruk och aktuellt multitrauma.
Den första bedömningen görs av jourhavande neurokirurg. Under neurointensivvård insamlas uppgifter om kliniskt status, intrakraniell dynamik och intensiteten av behandlingen. Ansvarig är sökande i samarbete med handledare på neurokirurgen.
Uppföljning görs efter tre månader vid den rehabiliteringsmedicinska klinik i regionen som patienten tillhör av sökande i samarbete med patientansvarig läkare. Den kliniska uppföljningen görs med utvärderade kliniska mätinstrument enligt protokollet för den nationella databasregistreringen av dessa patienter (WebRehab Sweden). Dessutom görs detaljerat neurologstatus, klassifikation av kognitiv funktionsnivå och skattning avseende depression.
Vid uppföljning efter 12 månader görs samma uppföljning som vid 3 månader. Den genomförs av sökande i samarbete med lokal rehabiliteringsklinik.
Den första MR- undersökningen utförs i akut skede (dag 2-3) och den andra efter tre månader.
Då studien är beskrivande har ingen powerberäkning utförts.

Metod och datainsamling/ -bearbetning

Den första bedömningen görs av jourhavande neurokirurg och datortomografiklassifikation av första datortomografin enligt Marshall. Under neurointensivvård följs kliniskt status inklusive medvetandegrad, den intrakraniella dynamiken med kontinuerlig registrering av intrakraniellt tryck (medelvärde, medianvärde, andel av tiden över viss nivå). Intensiteten av behandlingen för förhöjt intrakraniellt tryck uppskattas genom att pentothalcoma-behandling och operation med kraniektomi registreras (båda indikerar hög behandlingsintensitet).
Uppföljning görs efter 3 månader vid den rehabiliteringsmedicinska klinik i regionen som patienten tillhör. Den kliniska uppföljningen görs med utvärderade kliniska mätinstrument enligt protokollet för den nationella databasregistreringen av dessa patienter (WebRehab Sweden)- Bilaga 1 - vilket omfattar demografiska uppgifter, medvetandegrad enligt RLS och GCS, ADL funktion och sociala och kognitiva variabler enligt Functional independence Measure/FIM, rörlighet,hygien, huvudsakliga aktiviteter, smärtor/besvär, oro/nedstämdhet enligt EuroQuality 5D, livstillfredsställelse enligt Life satisfaction/LiSat och övergripande utfall enligt Glasgow Outcome Scale Extended. Dessutom görs neurologstatus, klassifikation av kognitiv funktionsnivå med Ranchos Los Amigos Scale/RLAS och skattning avseende ångest och depression med Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS).
Vid 12 månaders uppföljning görs samma uppföljning som vid 3 månader.

Rancho Los Amigos Scale (RLAS)- ref. http://www.neuroskills.com/rancho.shtml.
Glasgow Coma Scale (GCS) - ref. Teasdale G, Jennet B 1974.
Reaction Level Scale (RLS) - ref. Starmark och Stålhammar 1985.
Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) - ref.Zigmond A, Snaith R. 1983.

I WebRehabs variabler ingår:
Functional Independence Measure (FIM) - ref.Wright J, 2000.
Glasgow Outcome Scale Extended (GOSE) - ref.Sander A, 2002.
European Quality 5 Dimensions (EQ5D) - ref.www.euroquol.org
Life Satisfaction enligt Fugl-Meyer (LiSat) - ref.Fugl-Meyer AL,2001.

Den första MR- undersökningen utförs i akut skede (dag 2-3) och den andra efter tre månader. MR-undersökning är nu en rutinmetod för undersökning av patienter med hjärnförändringar. Ingen joniserande strålning används och undersökningen är utan risker när man tar hänsyn till de exklusionskriterier, som tillämpas för alla kliniska MR-undersökningar. Undersökningen görs med tekniker, som är komplementära, d v s belyser både normala vävnad och patologiska förändringar ur flera aspekter – morfologiska/strukturella, metabola hjärnfunktioner och biokemiska.

Vårdtider på de olika vårdinstanserna kommer att registreras och sammanställas - d v s NIVA, intermediärvårdsavdelning UAS, rehabiliteringsklinik i hemlandstinget och andra enheter/kliniker - fram till utskrivning. Ansvarig är sökande.

Studiens genomförande

Presumptiva patienter identifieras på Neurointensivvårdsavdelningen UAS (NIVA) av sökande och handledare som också har ansvar för att inhämta informerat samtycke. Första delen av studien genomförs inom slutenvård på UAS av sökande och handledare liksom MR hjärna. Ansvar för uppföljning efter 3 månader och efter 12 månader åligger sökande som dock samarbetar med patientansvarig läkare på rehabiliteringsmedicinsk klinik i hemlandstinget. Den kan genomföras inom slutenvård eller på mottagning. Ansvar för att MR hjärna planeras in efter 3 månader åligger sökande i samarbete med forskningssjuksköterska på UAS.

---

Forskningsetiska överväganden

Normal klinisk kontroll och övervakning före och efter MR-undersökningen utförs.
Alla studiepatienter blir föremål för systematisk uppföljning med möjlighet till information och rådgivning.
Studien medför inga medicinska risker men vissa olägenheter som kan uppvägas av en samlad uppföljning.
Den möjliga nyttan i form av förbättring av rehabiliteringsprogrammen är stor ur både individ- och samhällsperspektiv.

Etisk prövning

Ansökan till etikprövningsnämnden är gjord eller planeras

Datum för beslut från etikprövningsnämnden

2007-02-21

Diarienummer på beslut från etikprövningsnämnden

2006/316

Etisk prövning behövs ej

Ansvarig forskningsledare bedömer att etisk prövning ej behövs.

---

Referenser

Thurman DJ, Alverson C, Dunn KA, Guerro J, Sniezek. Traumatic brain injury in the United States: A public health perspective.

Kleiven S, Peloso P, von Holst H: The epidemiology of head injuries in Sweden from 1987 to 2000. Inj Control Saf Promot. 2003 Sep;10(3):173-80.

Rehabilitation of the adults and child with traumatic brain injury. Eds Rosenthal M, Griffith ER, Bond MR, Miller JD. 2a upplagan FA Davis Company 1990.

Teasdale, G. M., L. E. Pettigrew, et al. (1998). "Analyzing outcome of treatment of severe head injury: a review and update on advancing the use of the Glasgow Outcome Scale." J Neurotrauma 15(8): 587-97.

Thornhill, S., G. M. Teasdale, et al. (2000). "Disability in young people and adults one year after head injury: prospective cohort study." BMJ 320: 1631-5.

Povlishock JT, Katz DI. Update of neuropathology and neurological recovery after traumatic brain injury. J Neurotrauma, 2005.

King JT, Calier PM, Marion DW. Early glasgow outcome scale scores predict long-term functional outcome in patients with severe traumatic brain injury. J Neurosurg. 2005.

Gustafsson O, Rossitti S. Ericsson A, Raininko R. MR imaging of experimentally induced intracranial hemorrhage in rabbits during the first 6 hours. Acta Radiol. 40:360-368, 1999

Alemany Ripoll M, Siosteen B, Hartman M, Raininko R. MR detectability and appearance of small experimental hematomas at 1.5 T and 0.5 T. A 6-7-month follow-up study. Acta Radiol 44:199-205, 2003

Pierpaoli C, Alger JR, Righini A, Mattiello J, Dickerson R, Des Pres D, Barnett A, Di Chiro G. High temporal resolution diffusion MRI of global cerebral ischemia and reperfusion. J Cereb Blood Flow Metab 16:892-905, 1996

Alemany R, Stenborg A, Sonninen P, Terent A, Raininko R. Detection and appearance of intraparenchymal haematomas of the brain at 1.5 T with spin-echo, FLAIR and GE sequences: poor relationship to the age of the haematoma. Neuroradiology. 46(6):435-43, 2004.
Schaefer PW, Huisman TA, Sörensen AG et al. Diffusion-weighted MR imaging in closed head injury: high correlation with initial glasgow coma scale score and score on modified Rankin scale at discharge. Am J Neuroradiol. 2005 Ingelse M, Makani S Johnson G et al. Diffuse axonal injury in mild traumatic brain injury: a diffusion tensor imaging study. Radiology, 2004.

Frykholm P, Hillered L, Langstrom B, Persson L, Valtysson J, Enblad P. Relationship between cerebral blood flow and oxygen metabolism, and extracellular glucose and lactate concentrations during middle cerebral artery occlusion and reperfusion: a microdialysis and positron emission tomography study in nonhuman primates. J Neurosurg. 2005 Jun;102(6):1076-84.

Elf K, Nilsson P, Enblad P. Outcome after traumatic brain injury improved by an organized secondary insult program and standardized neurointensive care. Critical Care Med. 31(11), 2713-14, 20

Sörbo A, Rydenhag B, Sunnerhagen KS, Blomqvist M, Svensson S, Emanuelsson I. Outcome after severe brain damage, what makes the difference? Brain Injury 2005; 19(7);493-503.

Mackay LE, Bernstein BA, Chapman PE, et al. Early intervention in severe head injury: Long-term benefits of a formalized program. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 1992;73:635-41.

Sörbo A, Rydenhag B. Well-integrated chain of careconfers better prognosis in severe brain damage (article in Swedish). Läkartidningen 2001;98:1244-7.

C Bilagor

Bilagor

Bilaga 1 Innehåll i WebRehab Sweden.doc

Bilagan beskriver innehållet i det nationella kvalitetsregistret WebRehab Sweden.
Filstorlek: 26 kB

---

D Sammanfattande kostnadsbeskrivning / budget för projektet

Total budget

Total summa

736 873

Andra bidragsgivare

Andra bidragsgivare

---

Äskade medel från Regionala forskningsrådet i Uppsala- och Örebroregionen

Personal

Tiden används till:
1.undersökning och enkätifyllande tillsammans med patienter
2.resor
3.möten med handledare
4.telefonsamtal med medarbetare och handledare
5.analys och dokumentation
Sociala avgifter på 40% är inräknat.

Övrigt

Resor för sökande till UAS för besök av patienter på NIVA. Totalt 30st.
Resor för sökande för uppföljning på olika orter i regionen. Total ca 25 st.

E Projektledarens egen bedömning

Bedömning i vad mån projektet är patientnära

Patienter är direkt involverade i studien. Patienterna får också under studiens gång möjlighet till information.

Bedömning av projektets kliniska betydelse

Utfallet får betydelse för prognosticeringskunskap och planering av rehabiliteringsinsatser.

Bedömning av det regionala samarbetet och dess betydelse

Regionalt samarbete är nödvändigt för att under rimlig tid samla tillräckligt antal patienter. Det är också nödvändigt för att utveckla gemensamma strategier och på så vis kvalitetssäkra rehabiliteringen. Regionalt samarbete ligger också bakom uppbyggnad av intermediär vårdenhet i Uppsala för svårt hjärnskadade vilket innebär en kvalitetshöjning av vårdkedjan för hjärnskadade. Samarbetet underlättas av att alla deltar i WebRehab Sweden, ett nationellt kvalitetsregister för rehabilitering. De medarbetare som nämns är kontaktpersoner på respektive klinik. Ytterligare personer kommer att bli involverade i form av ansvariga sköterskor och läkare.

Publicering

Studien planeras publiceras internationell vetenskaplig tidskrift.

---