Preeklampsi: etiologi, prediktiva faktorer samt koppling till hjärtkärlsjukdom.
Diarienummer : RFR-25531
Ny ansökan RFR oktober 2008
Ansökan påbörjad av : Anna-Karin Wikström, 2008-09-11
Yrkestitel vid ansökningstillfället : överläkare
Arbetsplats vid ansökningstillfället : Kvinnokliniken, Uppsala
Senast ändrad/åtgärdad av : Marianne Omne-Pontén, 2010-02-22
Ansökan inkommen till : Regionala forskningsrådet i Uppsala- och Örebroregionen
Beslutad - beviljad, kostnadsställe redovisat

Sökanden: Anna-Karin Wikström
Läkare, Kvinnokliniken, Uppsala

A Övergripande projektinformation

Kön på huvudsökanden

kvinna

Sammanfattning

Preeklampsi (PE) är för både mamma och foster den vanligaste orsaken till morbiditet och mortalitet under graviditet. Idag saknas metoder att på ett tillfredsställande sätt förutsäga, förebygga och behandla sjukdomen. Den enda behandling vi har är att förlösa kvinnan och avlägsna placenta. 15-25% av alla prematura förlossningar, vilka medför ökad risk för dödsfall och neurologiska handikapp för barnet, är iatrogent orsakade på grund av PE.

Ett pålitligt test som kan förutsäga uppkomsten av PE skulle kunna förbättra prognosen för både mamma och barn. Vi har därför samlat in ett longitudinellt material av blodprover från gravida kvinnor (inkluderande 31 kvinnor som utvecklat PE) och studerar angiogena faktorers möjlighet att förutsäga PE.

En riskfaktor för PE är en tidigare genomgången graviditet med PE, men hur stor den individuella risken är att återinsjukna i PE vid en ny graviditet är i dag ofullständigt utrett. Risker med snusning under graviditet är också ofullständigt utrett. Med hjälp av data från medicinska födelseregistret ska vi öka kunskaperna inom dessa områden. Detta skulle ge oss möjlighet till adekvat information till kvinnan och skärpt övervakning av riskgraviditeter.

PE anses vara kopplat till en försämrad funktion av placenta. Med moderna magnetkameratekniker undersöker vi placentas energimetabolism och genomblödning vid normal graviditet samt vid graviditeter komplicerade av tidig PE, sen PE och tillväxthämning av foster. En ökad kunskap om placentas roll vid de olika komplikationerna kan underlätta framtida utveckling av effektiva metoder att förutsäga, förebygga och behandla sjukdomen.

PE och kardiovaskulär sjukdom (CVD) har många gemensamma riskfaktorer och biokemiska kännetecken. Sannolikt predisponerar vissa faktorer utveckling av såväl PE under graviditet som CVD senare i livet. Graviditet kan på så sätt ses som ett risktest för framtida CVD. Vi undersöker en kohort kvinnor i 70-75 års ålder som har genomgått omfattande kardiovaskulära undersökningar. Vi kommer att jämföra undersökningarnas utfall mellan kvinnor som haft PE under graviditet och de som hade normala graviditeter. Vi undersöker även kvinnor, både friska samt med PE, under pågående graviditet samt postpartalt med ultraljud av halsartären och beräknar kvoten intima/media-tjocklek, vilket är en markör för arteriosklerosgrad. Resultaten av dessa studier kan ge oss en möjlighet att följa upp kvinnorna som drabbas av PE på ett adekvat sätt senare i livet.

---

Medarbetare/Medsökande

Matts Olovsson
Lärare, Inst för Kvinnors och Barns Hälsa, Akademiska sjukhuset

Länstillhörighet:

C

Projektledning:

deltar i MR-projekt samt PIVUS

Patientrekrytering:

deltar i MR-projekt och PIVUS

Arbetsenhet:

kvinnors och barns hälsa, Uppsala

Gölin Wikstrand
Läkare, Kvinnokliniken, Gävle sjukhus

Länstillhörighet:

X

Projektledning:

doktorand i PIVUS

Patientrekrytering:

Doktorand i PIVUS

Arbetsenhet:

Gävle sjukhus

Lars Lind
Läkare, Akutsjukvården, Akademiska i Uppsala

Länstillhörighet:

C

Projektledning:

PIVUS

Patientrekrytering:

PIVUS

Arbetsenhet:

Medicinska vetenskaper, Uppsala

Johan Wikström
Läkare, Neuroradiologiska sektionen, BFC, Akademiska sjukhuset

Länstillhörighet:

c

Projektledning:

inom MR-projektet

Patientrekrytering:

inom MR-projektet

Arbetsenhet:

Akademiska sjukhuset

Helena Åkerud
Läkare, Kvinnokliniken, Akademiska sjukhuset

Länstillhörighet:

C

Projektledning:

deltar i prediktiva faktorer projektet. Expertkonsult i andra projekt

Patientrekrytering:

deltar i prediktiva faktorer projektet.

Arbetsenhet:

kvinnors och barns hälsa

Sven Cnattingius
Läkare, Karolinska Institutet, MEB

Länstillhörighet:

A

Projektledning:

mentor i de epidemiologiska projekten (registerstudier)

Patientrekrytering:

mentor i de epidemiologiska projekten (registerstudier)

Arbetsenhet:

Karolinska Institutet

Agneta Hansson
Läkare, Kvinnokliniken Centralsjukhuset Karlstad

Länstillhörighet:

S

Projektledning:

deltar då det gäller prediktiva faktorer projektet

Patientrekrytering:

huvudansvarig för detta i prediktiva faktorer projektet

Arbetsenhet:

Karlstads sjukhus

Kathrine Bjersand
Läkare, Kvinnokliniken Akademiska sjukhuset

Länstillhörighet:

C

Projektledning:

doktorand inom MR-projektet

Patientrekrytering:

doktorand inom MR-projektet

Arbetsenhet:

Akademiska sjukhuset

Tansim Akhter
Läkare, Kvinnokliken, Akademiska sjukhuset

Länstillhörighet:

C

Projektledning:

doktorand inom I/M-kvot projekt

Patientrekrytering:

doktorand inom I/M-kvot projekt

Arbetsenhet:

Uppsala Akademiska

Översikt av projektorganisation

---

Projektstart

2008-01-01

Beräknat projektslut

2013-01-01

---

B Projektbeskrivning

Bakgrund

Preeklampsi (havandeskapsförgitning) är för både mamma och foster den vanligaste orsaken till morbiditet och mortalitet under graviditet (1). I Sverige utvecklar 5000 och i världen 8,5 miljoner kvinnor sjukdomen varje år. Preeklampsi är en av den medicinska forskningens olösta gåtor. Den enda tillgängliga behandling vi har idag är förlossning och avlägsnande av placenta från mamman. I Sverige dör fortfarande kvinnor av denna sjukdom och i U-land beräknas 50 000 kvinnor dö av komplikationer från preeklampsi årligen. 15-25% av alla prematura förlossningar är iatrogent orsakade p.g.a. preeklampsi (2). De prematurförlösta barnen har en ökad risk för morbiditet och mortalitet både på kort och lång sikt. Dessutom är kostnaderna för neonatal intensivvård stora.

Idag saknas ett pålitligt prediktivt test för PE. Ett sådant test skulle kunna förbättra prognosen för både mamma och barn. Skärpt övervakning av riskgraviditeter skulle ge oss möjlighet att hitta riskgraviditeter i ett tidigt stadium av sjukdomen. Barnet skulle kunna ges steroider för snabbare lungmognad prenatalt och blodtrycksmedicinering skulle kunna sättas in på ett mer adekvat sätt för att skydda mamman. En balans av cirkulerande angiogena faktorer är viktig för kontroll av adekvat angiogenes och placentautveckling under graviditet (3). En uppmätt störning i denna balans har potential att vara en pålitlig prediktiv faktor för PE. Hittils har framför allt de antiangiogena faktorerna sFlt1 och sEng samt den angiogena faktorn PlGF studerats. Dessa faktorer har visat måttliga prediktiva värden för PE när de mäts i tidig graviditet (4,5). Andra faktorer kopplade till den angiogena balansen, bland annat VEGF, HRGP samt Angiopoietin 1 och 2, har också potential att vara prediktiva faktorer för PE, men de är ännu inte testade.

Epidemiologiska riskfaktorer för utveckling av preeklampsi inkluderar att vara förstföderska, tidigare genomgången graviditet med preeklampsi och diabetessjukdom (6). Hur stor risken är samt vilka kvinnor som har störst risk att återinsjukna i preeklampsi vid ny graviditet är idag oklart. Detta försvårar att informera samt övervaka kvinnor som haft preeklampsi på ett adekvat och individanpassat sätt vid påföljande gravidteter.

Rökning minskar risken för att utveckla preeklampsi med ungefär 50%, mekanismen är okänd (7). Snusets påverkan av gravidtetskomplikationer är oklar. Det finns bara en tidigare studie av detta och i den ingick mindre än 800 snusare (8). I motsats till rökningens påverkan av preeklampsirisk så tyder den studien på att snus ökar risken för sjukdomen. Detta tyder på att det är någon annan substans än nikotin som ger den skyddande effekten vid rökning.

Den patofysiologiska processen vid preeklampsi anses starta mycket tidigt i graviditeten med en störning av blodförsörjningen till och utvecklingen av placenta (”shallow placentation”)(9). I graviditetens andra och tredje trimestrar ökar kravet på blodförsörjningen till placenta. Hos kvinnor med shallow placentation blir den uteroplacentära cirkulationen otillräcklig och placenta blir dysfunktionell och hypoxisk. Den hypoxiska placentan anses utsöndra faktorer som ger en maternell endoteldysfunktion och de kliniska symptomen på preeklampsi. Även andra graviditetskomplikationer, såsom intrauterin tillväxthämning (IUGR), utan maternella symptom på preeklampsi, är kopplade till shallow placentation (10). Varför vissa kvinnor med shallow placentation utvecklar preeklampsi och andra endast IUGR är oklart. Kliniskt är preeklampsi en heterogen sjukdom. Vi har visat att placentär dysfunktion är starkare kopplat till sjukdom med tidig debut (innan 32 graviditetsveckor) än till preeklampsi med sen debut (efter 35 graviditetsveckor) (11,12,13). Vi har påvisat en förhöjd PAI-1/PAI-2 kvot (12), en kraftigt störd balans mellan pro-och antiangiogena faktorer (11,12)och en ökad oxidativ stress i placenta (13) vid tidig men inte vid sen preeklampsi. Dessa biomarkörer är direkt eller indirekt kopplade till placentär dysfunktion. Placentas roll i orsaksmekanismen till preeklampsi kan alltså skilja mellan tidigt respektive sent debuterande sjukdom.

Preeklampsi och kardiovaskulär sjukdom (CVD) har många gemensamma riskfaktorer och biokemiska kännetecken (14,15). I en tidigare epidemiologisk studie har vi visat att kvinnor med preeklampsi har en 2 till 3 gånger förhöjd risk att utveckla ischemisk hjärtsjukdom senare i livet jämfört med kvinnor som hade normalt blodtryck i sin första graviditet (16). Sannolikt är det så att vissa riskfaktorer (subkliniska eller kliniska) predisponerar en kvinna att utveckla preeklampsi och att dessa riskfaktorer senare i livet predisponerar kvinnan för CVD. På så sätt kan graviditet ses som ett risktest för framtida CVD. Det är dock oklart vilka typer av kärlkomplikationer kvinnor som haft preeklampsi är drabbade av. I tidigare studier har vi studerat kärlväggens komposition vid hjärtkärlsjukdom (17,18,19). Vi har visat att kärlväggens inre lager (intima)ökar vid arterioskleros medan tjockleken av dess mellersta lager (media) minskar. Kvoten mellan dessa lager (Intima/Media-kvot) har en hög korrelation till arteriosklerosgrad och hjärtkärlsjukdom i tidigare djur-och humanstudier utförda av vår grupp (17,18,19).

Syfte/frågeställning/hypotes

1) Finns det prediktiva faktorer för PE som skulle kunna användas i ett screeningtest?

2) Vilka kvinnor får upprepad PE?

3) Hur påverkar snusanvändning under graviditet risken att utveckla graviditets-komplikationer, i synnerhet PE?

4) Skiljer sig placentas energimetabolism och genomblödning mellan okomplicerade graviditeter och graviditeter komplicerade av tidig PE, sen PE och IUGR?

5) Har kvinnor i 70-75 års ålder som hade PE i sin första graviditet i större utsträckning subkliniska och kliniska tecken på CVD jämfört med de som hade en normal första graviditet?

6) Skiljer sig kvoten intima/media-tjocklek (I/M ratio) i arteria carotis mellan kvinnor med PE och normalgravida?

Design och urval (ex. urval, gruppindelning)

Delarbete 1
Studiepopulation: 700 kvinnor som skrivit in sig på en av de i studien ingående mödravårdsmottagningarna i Värmland under perioden okt 2005-dec 2006. För ett deltagande krävdes att kvinnan var frisk sedan tidigare.
Studiepopulationen är färdiginsamlad.
Antalet inkluderade kvinnor beslutades i samråd med statistiker. Någon powerberäkning kunde inte utföras då de faktorer vi ska studera inte tidigare är studerade i denna typ av population.

Delarbete 2
Studiepopulation: Kvinnor (n=250 000) som fött sitt första och andra barn under åren 1992 till 2005 i Sverige. Data från det svenska medicinska födelseregistret (MFR) kommer att användas. Detta register innehåller information bl.a. om komplikationer under graviditet, förlossning och neonatal period på drygt 99 % av alla förlossningar i Sverige.

Delarbete 3
Studiepopulation: Alla kvinnor som födde barn i Sverige 1999-2006 indelade i följande grupper: snusanvändare (n=4000), rökare och icke tobaksanvändare. MFR-data kommer att användas

Delarbete 4
Studiepopulation: Fall: 10 kvinnor med tidig PE (< 32 veckor), 10 kvinnor med sen PE (> 36 veckor); 10 kvinnor med IUGR, och 25 matchade, normalgravida kontroller.

Defintion - PE: blodtryck över 140/90. Proteinuri >+1 albustix.
- IUGR: tillväxt -2 SD samt patologiskt blodflöde a. umbilicalis.
Exklusioner: essentiell HT, diabetes mellitus, kronisk njursjukdom, duplex.

Detta är en pilotstudie. Resultaten kommer att presenteras som deskriptiva.
7 fall är hittils inkluderade

Delarbete 5
Studiepopulation: Kohort av 505 kvinnor i 70-75 års ålder som slumpmässigt har valts ut att delta i PIVUS (Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors). Ur kohorten extraheras grupperna: 1) kvinnor med en första graviditet komplicerad av PE (n ca 25); 2) kvinnor med en okomplicerad första graviditet (n=200) och 3) nullipara (n=66).
Definition PE: blodtryck över 140/90 utvecklat efter grav. vecka 20 samt proteinuri >+1 albustix.
Power: journalgenomgång pågår för att kartlägga kvinnornas första graviditeter. Olika graviditetskomplikationer kommer att registreras. De omfattande kärlundersökningarna är redan utförda. Efter vår journalgenomgång är färdig kommer våra data att studeras och vi kommer då powerberäkna vilka associationer som vi kan studera.

Delarbete 6
Studiepopulationer: a)50 kvinnor i normalgraviditet som undersöks i 1:a, 2:a samt 3:dje trimestern; b)50 kvinnor med PE samt 50 matchade kontroller. Undersöks under graviditet samt 1 år postpartum; c)30 kvinnor i 40-45 års åldern som haft PE samt 30 matchade kontroller.
Defintion PE: blodtryck över 140/90. Proteinuri >+1 albustix.
Exklusioner: essentiell hypertoni, diabetes mellitus, kronisk njursjukdom, duplex.
20 kvinnor är hittils inkluderade i population a, 28 kvinnor i population b samt 7 i population c.

Metod och datainsamling/ -bearbetning

Delarbete 1:
Blod- samt urinprovstagning av samtliga kvinnor togs i graviditetsveckor 10, 25, 28, 33 och v.37. Proverna har sparats och förvarats vid -70ºC.
31 kvinnor i kohorten utvecklade PE, varav vi har fullständiga longitudinella prover från 21 av dessa kvinnor. Kvinnorna som utvecklade PE följdes efter sjukdomsdebut på specialist mödravården. I samband med att extra blod- och urinprov lämnades efterfrågades möjligheten att få spara även dessa prover.
I samband med förlossningen sparades fem stycken biopsier från placenta.
Blod-och och urinprover analyseras för närvarande. Journaldata bearbetas.

Delarbete 2
Data från det svenska medicinska födelseregistret (MFR) kommer att användas. Detta register innehåller information bl.a. om komplikationer under graviditet, förlossning och neonatal period på drygt 99 % av alla förlossningar i Sverige. Kvinnor som utvecklat PE under sin första graviditet kommer att studeras avseende risk att återinsjukna under den andra graviditeten. Vi kommer bl.a. att utvärdera om sjukdomens svårighetsgrad under första graviditeten, obesitas, prematurbörd, eller faktorer mellan graviditeterna (t.ex. tidsspannet mellan graviditeterna, ändring av BMI) påverkar utfallet i andra graviditeten.

Delarbete 3
Studiepopulation: Alla kvinnor som födde barn i Sverige 1999-2006 indelade i följande grupper: snusanvändare (n=4000), rökare och icke tobaksanvändare.
Metod: MFR-data kommer att användas. Snusanvändares risk att drabbas av graviditetskomplikation, i synnerhet graviditetsinducerad hypertonisjukdom av olika svårighetsgrader, kommer att utvärderas och jämföras med de andra gruppernas

Delarbete 4
Varje studiepatient kommer genomgå 1) ultraljudsundersökning med viktskattning av foster samt dopplerflödesmätningar av maternella och fetala kärl, 2) MR undersökningar för uppskattningar av ATP-nivåer och pH i placenta (mäts med 31P magnetkamera [MR]-spektroskopi), placentas genomblödning (uppskattas med diffusionsviktad MR) och blodets syrehalt i placenta (uppskattas med T2* i placenta [MR]) samt 3) blodprovstagning för analys av biokemiska markörer för placenta dysfunktion (t.ex. PAI-1/ PAI-2 kvot) samt placentär hypoxi (t.ex. sFlt1). Efter förlossning kommer placentorna undersökas histopatologiskt.
Fall och kontrollet kommer att jämföras.

Delarbete 5
I PIVUS har kvinnorna undersökts beträffande förekomst av subkliniska och kliniska tecken på CVD. Insamlade studiedata inkluderar omfattande biokemiska analyser, intraarteriellt mätt blodtryck, bedömningar av endotelfunktion samt MR-undersökningar av kärl, hjärta och hjärna. Dessutom finns omfattande anamnesformulär.
Utfallen jämförs mellan studiegrupperna.

Delarbete 6
I/M ratio mäts med högfrekvent (25 Hz) ultraljud vid varje undersökningstillfälle. Blodprov relaterade till angiogenes och metabola risksyndromet analyseras också från varje undersökningstillfälle. Fall och kontroller jämförs.

Studiens genomförande

Delarbete 1
Samtliga kvinnor är rekryterade inom mödravården, Karlstad. Huvudansvariga för detta har varit Agneta Karlsson, Karlstads sjukhus samt Helena Åkerud, Uppsala (men tidigare verksamsam i Karlstad). Analyserna av proverna genomförs i Uppsala. Kvinnorna har informerats muntligt och skriftligt av Agneta eller Helena innan de fattat beslut om deltagande.

Delarbete 2-3
Dessa är postdoc arbeten av huvudsökande Anna-Karin Wikström. Under året 2009 kommer Anna-Karin arbeta som postdoc vid institutionen för medicinsk epidemilogi och biostatistik, Karolinska Institutet. Mentor under vistelsen är professor Sven Cnattingius, som betraktas som en världsledande kompetens inom reproduktiv epidemiologi. Finansiering av lön under sex månader har fåtts från Svenska läkaresällskapet (vistelsen är planerad till hela 2009). Studiepopulationer fås från medicinska födelseregistret. Arbetena beräknas bli färdiga under 2009. Kunskaperna och de personliga kontakterna som huvudsökande får under detta år kan sedan användas för fortsatta epidemiologiska projekt inom vår region.

Delarbete 4
Detta är ett doktorandarbete av Kathrine Bjersand, ST-läkare Uppsala Akademiska sjukhuset
Deltagande rekryteras i öppen - och slutenvård, Uppsala. Den avancerade MR-tekniken kan endast utföras i Uppsala. Patienter från regionen som vårdas i Uppsala på grund av svår preeklampsi kommer att tillfrågas om deltagande.
Aktuella kvinnor informeras (muntligt och skriftligt) och tillfrågas om deltagande av huvudansvariga läkare på kvinnokliniken (Kathrine Bjersand,Anna-Karin Wikström). För deltagande behövs skriftligt samtycke av kvinnan.
Vi beräknar att rekryterande fortgår under 2009 och sammanställande, analyserande och artikelskrivande kommer därefter pågå under 2010-11.

Delarbete 5
Detta är ett doktorandarbete av Gölin Wikstrand, avdelningsläkare, Gävle sjukhus.
Deltagande är rekryterade genom PIVUS-studien, ansvarig för denna är professor Lars Lind, medicinska vetenskaper, Uppsala.
För närvarande genomförs ett sökande efter samt genomgång av förlossningsjournaler från de kvinnor som ingår i PIVUS. För att finna de aktuella förlossningsjournalerna så har vi fått uppgifter var kvinnorna var bosatta då de födde barn genom utdrag från statistiska centralbyrån.
Genomgång av förlossningsjournalerna beräknas vara klar innan årsskiftet 2008/9.
Vi kommer därefter studera om komplikationer under kvinnornas graviditeter påverkar resultaten från PIVUS-studien.
De första resultaten beräknas kunna rapporteras i slutet av 2009. Fortsatta analyser samt artikelskrivande kommer pågå 2010-12.

Delarbete 6
Detta är ett doktorandarbete av Tansim Akhter, avdelningsläkare KK, Akademiska sjukhuset.
För longitudinellt studerande av I/M-kvot under graviditet rekryteras kvinnor i öppenvård, Uppsala.
För studerande av I/M-kvot under samt ett år efter PE-sjukdom rekryteras kvinnor i slutenvård, Uppsala.
För att kunna studera kvinnor som haft svår PE och nu är i 40-45 års åldern så söks kvinnor för denna diagnos i sjukhusbundna register i Uppsala, Gävle och Västerås. Diagnosen bekräftas i vederbörande journal. Kvinnorna bjuds in för undersökning av I/M-kvot och blodprovstagning. Ultraljudsutrustningen är portabel och vi planerar undersökningsdagar i Gävle och Västerås. Samarbetspartner i Gävle är dr Gölin Wikstrand. Samarbetspartner i Västerås är ännu inte fastställt.
Kvinnorna som ingår i studien informeras skriftligt samt muntligt av Tansim Akther eller Anna-Karin Wikström. Skriftligt samtycke krävs innan deltagande.
Expertkompetensen inom projektet gällande kärl, arterioskleros samt mätning av I/M-kvot står docent Tord Naessen, överläkare, KK, Akademiska sjukhuset för.
Patientrekrytering pågår till alla delar av studien. Vi räknar med att det tar ytterligare två år innan rekryteringen är slutförd. Sammanställningar, analyser och artikelskrivning kommer ske 2010-12.

---

Forskningsetiska överväganden

Undersökning med MR-teknik eller ultraljud under graviditet har inte visat några negativa effekter på mamma eller foster. MR-undersökning kan dock upplevas som obehaglig då tunneln är trång och högljudd. Blodprovstagning kan för vissa upplevas obehagligt. Kvinnorna informeras dock om dessa moment innan de tar ställning till ev. deltagande. Övriga data som ingår i studierna är epidemiologiska, ffa registerbaserade, och några negativa konsekvenser för de individuella kvinnorna kan inte ses.

Etisk prövning

Ansökan till etikprövningsnämnden är gjord eller planeras

Datum för beslut från etikprövningsnämnden

2008-02-06

Diarienummer på beslut från etikprövningsnämnden

2007/251

Etisk prövning behövs ej

Ansvarig forskningsledare bedömer att etisk prövning ej behövs.

---

Referenser

1.Lain KY, Roberts JM. Contemporary concepts of the pathogenesis and management of preeclampsia. JAMA 2002;287:3183-6.
2. Villar Kea. In: Critchley H, MacLean AB, Poston L, Walker JJ (eds.), Pre-eclampsia. London: RCOG Press; 2003: 189-207.
3.Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim KH, Li J, Mondal S, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest 2003;111:649-58.
4.Levine RJ, Lam C, Qian C, Yu KF, Maynard SE, Sachs BP, et al. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. N Engl J Med 2006;355:992-1005.
5.Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ, Yu KF, et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med 2004;350:672-83.
6.Dekker G, Sibai B. Primary, secondary, and tertiary prevention of pre-eclampsia. Lancet 2001;357:209-15.
7.Cnattingius S, Mills JL, Yuen J, Eriksson O, Salonen H. The paradoxical effect of smoking in preeclamptic pregnancies: smoking reduces the incidence but increases the rates of perinatal mortality, abruptio placentae, and intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol 1997;177:156-61.
8.England LJ, Levine RJ, Mills JL, Klebanoff MA, Yu KF, Cnattingius S. Adverse pregnancy outcomes in snuff users. Am J Obstet Gynecol 2003;189:939-43.
9.Brosens IA, Robertson WB, Dixon HG. The role of the spiral arteries in the pathogenesis of preeclampsia. Obstet Gynecol Annu 1972;1:177-91.
10.Roberts JM, Gammill HS. Preeclampsia: recent insights. Hypertension 2005;46:1243-
11.Wikstrom AK, Larsson A, Eriksson UJ, Nash P, Norden-Lindeberg S, Olovsson M. Placental growth factor and soluble FMS-like tyrosine kinase-1 in early-onset and late-onset preeclampsia. Obstet Gynecol 2007;109:1368-74.
12.Wikstrom AK, Larsson A, Eriksson UJ, Nash P, Olovsson M. Early postpartum changes in circulating pro- and anti-angiogenic factors in early-onset and late-onset pre-clampsia. Acta Obstet Gynecol Scand 2008;87:146-53.
13. Anna-Karin Wikström, Peppi Nash, Ulf J. Eriksson, Solveig Norden-Lindeberg, Matts Olovsson. Placental dysfunction in early-onset and late-onset preeclampsia. Submitted
14.Ness RB, Markovic N, Bass D, Harger G, Roberts JM. Family history of hypertension, heart disease, and stroke among women who develop hypertension in pregnancy. Obstet Gynecol 2003;102:1366-71.
15.Ness RB, Hubel CA. Risk for coronary artery disease and morbid preeclampsia: a commentary. Ann Epidemiol 2005;15:726-33.
16.Rodriguez-Macias KA, Naessen T, Bergqvist D. Validation of in vivo noninvasive high-frequency ultrasonography of the arterial wall layers. Ultrasound Med Biol 2001;27:751-6.
17.Rodriguez-Macias KA, Naessen T, Bostrom A, Bergqvist D. Arterial stiffness is not improved in long-term use of estrogen. Am J Obstet Gynecol 2002;186:189-94.
18.Rodriguez-Macias KA, Lind L, Naessen T. Thicker carotid intima layer and thinner media layer in subjects with cardiovascular diseases. An investigation using noninvasive high-frequency ultrasound. Atherosclerosis 2006;189:393-400.

C Bilagor

Tillstånd från andra myndigheter

Etikgodkännande för delstudierna PIVUS samt prediktiva faktorer är skannade och bifogade.
Då det gäller registerstudierna har etisk ansökan skickats till etiknämnden i Stockholm av professor Sven Cnattingius, KI.

Bilagor

Dok I.doc

dok I: etik PIVUS
Filstorlek: 330 kB

DokII.doc

Etik prediktiva faktorer
Filstorlek: 121 kB

DokIII.doc

Inbjudan postdoc Karolinska Institutet
Filstorlek: 131 kB

Eventuella bilagor som skickas in i pappersformat

Kopia av etikgodkännande MR av placenta är beställd av etiknämnden och vi skickar den med post inom någon dag. Med den skickas etikgodkännande I/M-kvot då dokumentet inte gick att scanna.

---

D Sammanfattande kostnadsbeskrivning / budget för projektet

Total budget

Total summa

1 934 000

Andra bidragsgivare

Andra bidragsgivare

---

Äskade medel från Regionala forskningsrådet i Uppsala- och Örebroregionen

Personal

1 månad doktorandlön Gölin Wikstrand
1 månad doktorandlön Tansim Akther
1 månad doktorandlön Kathrine Bjersand
3 månader handledningstid samt postdoc-tid Anna-Karin Wikström

Utrustning

Ny fosforspektrometer måste inköpas under 2009 då uppgradering av MR-kameran ska ske

E Projektledarens egen bedömning

Bedömning i vad mån projektet är patientnära

Samtliga delprojekt anses patientnära då de involverar patientdata som är direkt uppmätta eller registerbaserade på kvinnor med preeklampsi. Målet med projektet är en förbättrad vård av kvinnor med preeklampsi under samt efter sin komplicerade graviditet.

Bedömning av projektets kliniska betydelse

Delprojekten ger:
•möjlighet att hitta en prediktiv faktor för PE vilket kan förbättra prognosen för mamma och barn.
•ökad kunskap om hur stor återupprepningsrisken är för PE och vilka kvinnor som riskerar att insjukna ånyo. Detta ger oss möjlighet att på ett mer individanpassat sätt övervaka kvinnor under nästa graviditet.
•ökad kunskap om snusets effekt på graviditetsutfall. Korrekt information om eventuella risker med snusning är särskilt viktigt med tanke på den ökande andelen snusare i samhället
•ökad kunskap om preeklampsins patogenes vilket underlättar framtida utveckling av effektiva metoder att förutsäga, förebygga samt behandla sjukdomen.
•ökad kunskap om vilka typer av kärlkomplikationer PE är associerad till. Detta ger oss en möjlighet att följa upp kvinnor som drabbats av PE på ett adekvat sätt vilket kan minska deras risk för utveckling av manifest CVD.
.

Bedömning av det regionala samarbetet och dess betydelse

Den sammanlagda kunskapen i dessa projekt leder till förbättat omhändertagande av kvinnor med risk att utveckla preeklampsi, kvinnor med etablerad sjukdom samt kvinnor som tidigare haft preeklampsi.
Denna kunskap förmedlas (förutom publicering) direkt till våra kontakter i regionen samt vid föreläsningar på regiondagar.
Etablerade kontakter finns vid sjukhusen i Gävle (doktorand) samt Karlstad (hjälp med insamlande av material. Blivande doktorand?).
Projekten inom preeklampsi är idag växande och samarbetet med regionen behöver ytterligare växa då hjälp med rekrytering av patienter behövs, men vi behöver också mer utvecklat forskningssamarbete med både juniora (nya doktorander) och seniora (hjälp med handledning) forskare inom regionen för att fullfölja våra ideer.
Den epidemiologiska kunskapen och de personliga kontakterna huvudsökande får under sitt post doc år på MEB, KI med professor Sven Cnattingius som mentor anser jag bli en viktig grund för framtida projekt inom vår region.

Publicering

Sammanlagt räknar vi med att projektet ska leda till ungefär 15 publikationer i internationella tidskrifter typ "obstetrics and gynecology", BJOG, American Journal of obstetrics and gynaecology.

---