Gen-miljöinteraktion som förklaring till avvikande beteende hos ungdomar:
Studier av psykosociala riskfaktorer och monoaminerga mekanismer
Diarienummer : RFR-23751
Ny ansökan RFR oktober 2008
Ansökan påbörjad av : Kent Nilsson, 2008-09-03
Yrkestitel vid ansökningstillfället : Sociolog, med. dr.
Arbetsplats vid ansökningstillfället : Centrum för klinisk forskning, Centrallasarettet Västerås
Senast ändrad/åtgärdad av : Marianne Omne-Pontén, 2009-03-03
Ansökan inkommen till : Regionala forskningsrådet i Uppsala- och Örebroregionen
Beslutad - beviljad, kostnadsställe redovisat

Sökanden: Kent Nilsson
Annan tjänstetitel, Centrum för klinisk forskning, Centrallasarettet Västerås

A Övergripande projektinformation

Kön på huvudsökanden

man

För projekt som beviljats medel av RFR

RFR-12575 : RFR-9818; Gen-miljöinteraktion som förklaring till avvikande beteende hos ungdomar: Studier av psykosociala riskfaktorer och monoaminerga mekanismer

Sammanfattning

Bakgrund: År 2002-03 rapporterades fynd om geners interaktion med psykosociala faktorer kunde predicera kriminalitet och depression. I studier på ett material från Västmanland har vi kunnat bekräfta fynden när det gäller kriminalitet och depression, samt utvecklat dessa och visat på skillnader mellan pojkar och flickor. Vi har också hittat effekter som tyder på att gen miljöinteraktioner även påverkar alkoholkonsumtion hos ungdomar.

Syftet; med föreliggande studie är att analysera psykosociala och ärftliga faktorer och deras interaktion i relation till avvikande beteende hos ungdomar.

Metod. Tvåtusentvåhundra ungdomar har lämnat salivprov för DNA bestämning och fyllt i ett formulär om olika psykosociala faktorer, samt screeninginstrument för ADHD, Depression, Alkoholkonsumtion, Ätstörningar, Kriminalitet m.m.

Klinisk relevans: Den psykiska ohälsan bland ungdomar har ökat dramatiskt under det senaste årtiondet och en klinisk observation var att framförallt flickor lider av flera olika tillstånd samtidigt. Vi studerat psykiatrisk samsjuklighet och funnit att andelen med ADHD och depression var ca 7 % respektive 13 %. Bland dem som påvisade ADHD uppfyllde 34 % kriterierna för depression och risken var högre bland flickor. Vi har även funnit att dessa diagnoser är relaterade till att ha blivit utsatt för sexuella övergrepp samt kriminellt beteende. Genetiska faktorer kan komma att spela en avgörande roll i den framtida farmakologiska behandlingen av många psykiatriska tillstånd. Mellan 20-40 procent av individer med depression terapiresistenta mot selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) Vidare finner man stora variationer i terapiresultat av farmakologisk behandling mellan olika individer med missbruksproblematik. Dock skall påpekas att dessa behandlingar har störst utsikter att lyckas vid samtidig psykosocial behandling, något som har starkt teoretiskt stöd från våra gen-miljöstudier. Det kan i en snar framtid vara möjligt att låta patienter genomgå genotypning för att se oddset för att en viss medicinsk terapi ska vara framgångsrik. Vidare finner man i litteraturen stor komorbiditet mellan de tillstånd projektet avser att studera. Resultatet av studier som denna kan inom en snar framtid ge möjlighet till säkrare diagnostisering, differentialdiagnostisering och behandlingsrekommendationer.

---

Medarbetare/Medsökande

Lars Oreland
Annan tjänstetitel, Uppsala universitet, inst för neurovetenskap

Länstillhörighet:

Uppsala

Projektledning:

Deltar i projektledning och som senior forskare

Patientrekrytering:

Deltar inte i patientrekrytering

Arbetsenhet:

Inst. för Neurovetenskap, Uppsala universitet

Bengt Starrin
Annan tjänstetitel, Karlstads universitet

Länstillhörighet:

Värmland

Projektledning:

Deltar i projektledning och som senior forskare

Patientrekrytering:

Deltar inte i patientrekrytering

Arbetsenhet:

Karlstads universitet, Landstinget Värmland

Utbildning

doktorandutbildning

Översikt av projektorganisation

---

Projektstart

2006-01-01

Beräknat projektslut

2010-12-31

---

B Projektbeskrivning

Bakgrund

Även om skillnader mellan flickor och pojkar när det gäller psykiska störningar eller psykiatriska tillstånd är väl dokumenterade har nästan inga gen-miljöstudier undersökt detta. Könsskillnader i psykiska och antisociala störningar kan klassas in i två grupper(13). Tidigt i livet uppvisas ofta neuropsykiatriska störningar som autism, utvecklingsmässiga språkstörningar, ADHD och dyslexi, för vilka alla det finns en kraftig manlig överrisk. I tonåren återfinns oftast emotionella störningar som depression, ätstörningar, vilka förkommer oftast hos flickor (13, 14) (15) (16).
Man ser ofta en relation mellan depression, alkoholmissbruk och kriminalitet. Barn till föräldrar med hög alkoholkonsumtion har en ökad risk för psykologiska och personlighetsmässiga störningar, men även tungt- och problemfyllt drogmissbruk, kriminalitet, depression, personlighetsstörningar, och ökad risk för självmord (17). Dessutom uppvisar ofta unga ”kroniska” förövare högre nivåer av depressiva symtom och har oftare problem med olika former av drogmissbruk (18). Ungdomar som diagnostiserats som drogmissbrukare (substance use disorder SUD) visar oftare tecken på uppförandestörningar, förstämningssyndrom och ADHD (19-23). Men mekanismerna och de interna relationerna mellan tillstånden eller sjukdomarna är till stora delar outforskat. De studier som hittills genomförts inom gen-miljöinteraktionsområdet talar starkt för att fynden av interaktioner och specifika transkriptionsreglerande genpolymorfismer är valida och stabila men verkningsmekanismerna är inte kända. Sammantaget finns goda möjligheter att inte bara replikera utan även expandera fynden från tidigare studier från Centrum för Klinisk Forskning (5, 8, 11, 12, 24-28) på detta nu insamlade större material som denna ansökan avser.

Möjligheten finns att aggression, depression eller för den delen överdriven alkoholkonsumtion som är associerade till MAO-A eller 5-HT-systemet i sin tur är relaterat till strukturella skillnader i den somatiskt sensoriska delen av cortex (29) som respons på förhöjda nivåer i cortex av 5-HT, eftersom både MAO-A knockout möss (30, 31) och de holländska ”MAO-A kockout” - männen (32, 33) visar på tecken av 5-HT förhöjning. Man har visat att prenatala nivåer av 5-HT är mycket viktiga för t.ex. utvecklingen av hjärnans somatiskt sensoriska del (34). Det finns ett flertal indikationer på att serotoninnivåer påverkar neurokognitiva fenotyper genom att modifiera funktionen i amygdalas uppkoppling i cortex (35-38).

Alkoholkonsumtion och alkoholism har ofta delats in i typ I och II, med tydiga etiologiska skillnader (39-45). Sammantaget finns det hypotetiska skäl att anta att 5HTTLPR genen vilken har visat sig vara förknippad med personlighet och ångeststörningar kan vara mer sammankopplad med alkoholism typ I medan MAO-A genen som har förknippats med impulsivitet och aggressivitet kan visa sig vara mer associerad till alkoholism typ II.

De biokemiska markörer som projektet avser att undersöka är de olika arvsanlagsvarianter (polymorfismer) som härrör från systemet av signalsubstanser i nervcellernas omkopplingsfunktion, det monoaminerga systemet, inklusive serotonin, dopamin, noradrenalin och Catechol-O-methyltransferase (COMT), transkriptionsfaktor AP-2β samt andra närbesläktade funktioner. Dessutom avser vi att från SALVé 1 insamlingen (46), analysera Fosfatidyletanol (PEth) vilket är en fosfolipid som normalt inte förekommer i kroppen men som bildas i närvaro av alkohol (etanol) och PEth ansamlas i röda blodkroppar vid alkoholmissbruk.

Syfte/frågeställning/hypotes

Projektet avser att analysera interaktionseffekter mellan psykosociala bakgrundsfaktorer och funktionella polymorfismer med anknytning till det monoaminerga signalsystemet i CNS (i första skedet MAO-A, 5HTTLPR, TFAP2B och COMT) samt könsspecifika effekter i relation till;
1. Depression och utmattningssyndrom
2. Normbrytande och kriminellt beteende
3. Alkoholkonsumtion
4. Neuropsykiatriska tillstånd som ADHD

Design och urval (ex. urval, gruppindelning)

Studiepopulation
Studiepopulationen utgörs av gymnasiestudenter i årskurs 2, vid länets samtliga gymnasieskolor, vilka hade 3638 elever i den aktuella åldersgruppen. Vid genomförandet av landstingets ordinarie Liv & hälsa–ung undersökning, har studenterna i år 2 tillfrågats om att medverka i föreliggande studie. Medverkan i studien innebar att eleverna fyllde i den ordinarie anonyma skolenkäten samt att lämna ett salivprov. Projektet avser att länka enskilda formulär till enskilda salivprov via löp-nummer, dock utan att ha någon form av data kopplat till någon enskild individ. Formuläret distribuerades i klassrummet av för ändamålet specialutbildade forskningsassistenter.

Redovisning av interventionen

-Ingen intervention tillämpas-

Metod och datainsamling/ -bearbetning

Frågeformulärets utformning
Frågeformuläret innehöll ett antal frågor som i våra tidigare studier(5, 7, 8, 47) visat sig vara användbara i dessa sammanhang. Utöver detta kommer validerade skalor för följande område att inkorporeras i formuläret:
1. Rosenbergs Self-esteem scale(48, 49)
2. Self-efficacy(50)
3. Adolescent Cognitive Style Questionnaire(51)
4. Collective self-esteem(52)
5. Anorexia-skala (SEDs-R(53))
6. Mått på socioekonomisk status(54, 55).
7. ASRS- WHO´s ADHD formulär (56)
8. DSRS- DSM IV baserade frågor (57)

Metod för PCR-baserad genanalys på genomiskt DNA isolerat från saliv.
Saliv innehåller tillräckliga mängder arvsmassa för att kunna bestämma vilka varianter av olika arvsanlag en individ bär på. Insamling av salivprov för isolering av arvsmassa är ett förfarande som är metodmässigt enklare än att ta blod då det inte kräver något invasivt ingrepp, samtidigt som man undviker det eventuella obehag som försökspersonerna kan uppleva i samband med blodprovstagning.

Tillvägagångssättet var att samla salivprov från samtliga deltagare genom att låta dem skölja munhålan med 10 ml. koksaltlösning (0,9%), och sedan spotta i ett sterilt provrör. Från dessa prover kommer vi att isolera genomiskt DNA (58). För att försäkra oss om att mängden DNA räcker till de försök vi vill utföra kommer vi att, i provrör, mångfaldiga det DNA vi isolerat med hjälp av en ny teknik (GenomiPhi DNA Amplification) utvecklad av bioteknikföretaget Amersham Biosciences (59-61).

Detta DNA kommer sedan att användas för att bestämma vilka kända varianter av ett antal arvsanlag som personerna har. Med hjälp av PCR (Polymerase Chain Reaction) kan vi kopiera arvsanlag från en enskild individ för att sedan detektera och bestämma vilka specifika varianter av anlaget som individen besitter. Uppsala universitet, inst. för Neurovetenskap står för bearbetning och preparering fram till och med PCR kopieringen. I dagsläget pågår analyser av generna MAO-A, 5HTTLPR, TFAP2B och COMT.

Statistisk bearbetning
Då erfarenheten visar att data i denna typ av studier ofta inte är normalfördelade kommer vi att använda oss av ickeparametrisk statistik (62). I de fall där det är tillämpligt kommer vi att använda oss av olika multivariata analyser av typen GLM, multipel och logistisk regression beroende på de beroende och oberoende variablernas skalnivå.

Studiens genomförande

Skolbaserad populationsstudie: Studiepopulationen utgörs av gymnasiestudenter i årskurs 2, vid länets samtliga gymnasieskolor, vilka hade 3638 elever i den aktuella åldersgruppen. Vid genomförandet av landstingets ordinarie Liv & hälsa–ung undersökning, har studenterna i år 2 tillfrågats om att medverka i föreliggande studie.
Analyser av insamlat DNA utförs vid Inst för Neurovetenskap, Uppsala universitet. För data-kontroll och analyser till publikatioer ansvarar Kent W. Nilsson, Centrum för klinisk forskning, Landstinget Västmanland/Uppsala universitet. Alla data är insamlade analyser och manuskritbearbetning pågår.

---

Forskningsetiska överväganden

Etikprövningsnämnden har bifallit och godkänt projektet (Dnr 2005:375). Inga andra tillstånd var tillämpliga, eftersom det inte fanns någon möjlighet till identifikation så krävdes inget tillstånd från datainspektionen. Inte heller reglerna för bio-banker gäller när det inte finns möjlighet till identifikation.

Etisk prövning

Ansökan till etikprövningsnämnden är gjord eller planeras

Datum för beslut från etikprövningsnämnden

2006-01-10

Diarienummer på beslut från etikprövningsnämnden

2005: 375

Etisk prövning behövs ej

Ansvarig forskningsledare bedömer att etisk prövning ej behövs.

---

Referenser

1.A. Caspi et al Science 297, 851 (Aug 2, 2002).
3.A. Caspi et al Science 301, 386 (Jul 18, 2003).
4.D. A. Collier et al Mol Psychiatry 1, 453 (Dec, 1996).
5.C. Aslund, K. et al Eur Child and Adolescent Psyciatry (2007).
7.R.L.Sjoberg et al I J of Neuropsychopharmacology. Sep, 1 (2005).
8.K. W. Nilsson et al Alc Clin Exp Res 29, 564 (Apr, 2005).
9.C.S.Barr et al Alc Clin Exp Res 27, 812 (May, 2003).
10.A.J.Bennett et al Mol Psychiatry 7, 118 (2002).
11.K.W.Nilsson et al Addiction (2006).
13.M.Rutter, et al Child Psychol Psychiatry 44, 1092 (Nov, 2003).
14.M. Rutter, et al Antisocial behaviour by young people(1998), pp.
16.T.E. Moffitt, et al Dev Psychopathol 13, 355 (Spring, 2001).
17.M.A. Plant, et al Public Health Rep 104, 433 (Sep-Oct, 1989).
18.M. Wiesner, et al Dev Psychopathol 17, 251 (Winter, 2005).
19.O.G. Bukstein, et al Am J Psychiatry 146, 1131 (Sep, 1989).
20.T.J. Crowley, et al NIDA Res Monogr 156, 49 (1995).
21.C.M. Grilo et al J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 34, 1085 (Aug, 1995).
22.S.E. Young et al Drug Alcohol Depend 37, 149 (Feb, 1995).
23.L.L. Thompson, et al Abnorm Child Psychol 24, 325 (Jun, 1996).
24.K.W. Nilsson et al Lakartidningen 103, 2859 (2006).
25.K.W. Nilsson et al Biol Psychiatry 59, 121 (Jan 15, 2006).
26.K.W. Nilsson et al Subm. (2005).
27.R.L. Sjoberg et al Int J Neuropsychopharmacol 9, 443 (Aug, 2006).
28.R.L. Sjoberg et al Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 10, 10 (Oct 10, 2006).
29.J.C. Shih, K. et al Annu Rev Neurosci 22, 197 (1999).
31.J.C. Shih et al Brain Res 835, 104 (Jul 24, 1999).
32.H.G. Brunner, et al Science 262, 578 (Oct 22, 1993).
33.H.G. Brunner et al Am J Hum Genet 52, 1032 (Jun, 1993).
34.O. Cases et al Neuron 16, 297 (Feb, 1996).
35.S.M. Brown et al Mol Psychiatry 10, 884 (Sep, 2005).
36.T. Canli, et al J Neural Transm 112, 1479 (Nov, 2005).
37.A.R. Hariri, et al Genes Brain Behav 2, 341 (Dec, 2003).
38.L. Pezawas et al Nat Neurosci 8, 828 (Jun, 2005).
39.T.F. Babor et al Br J Addict 87, 1415 (Oct, 1992).
40.T.F. Babor et al Arch Gen Psychiatry 49, 599 (Aug, 1992).
41.C.R. Cloninger, Science 236, 410 (Apr 24, 1987).
42.C.R. Cloninger, et al Arch Gen Psychiatry 38, 861 (Aug, 1981).
43.L. Oreland, et al Alcohol nutrition and the Nervous system.(1985), vol. 1, pp. 83-117.
44.S. Sigvardsson, et al Arch Gen Psychiatry 53, 681 (Aug, 1996).
45.A.L. von Knorring, et al Acta Psychiatr Scand 72, 51 (Jul, 1985).
46.K.W. Nilsson, Uppsala University (2006).
47.R.L. Sjoberg, et al Pediatrics 116, e389 (Sep, 2005).
48.M. Rosenberg, Society and the adolescent self-image (1965).
50.U. Scholz, et al European Journal of Psychological Assessment 18, 242 (2002).
51.B.L. Hankin, et al J Clin Child Adolesc Psychol 31, 491 (Dec, 2002).
52.R.K. Luhtanen, et al Personality and Social Psychology Bulletin 18, 302 (1992).
53.A. Ghaderi, et al Scand J Psychol 45, 319 (Sep, 2004).
55.E. Goodman, et al J Adolesc Health 37, 484 (Dec, 2005).
56.R.C. Kessler et al Psychol Med 35, 245 (Feb, 2005).
57.P. Svanborg, et al Nord J Psychiatry 57, 291 (2003).
58.R.C. van Schie, et al J Immunol Methods 208, 91 (Oct 13, 1997).
59.F.B. Dean, et al Genome Res 11, 1095 (Jun, 2001).
60.E.J. Costello et al Biol Psychiatry 52, 529 (Sep 15, 2002).
61.P.M. Lizardi et al Nat Genet 19, 225 (Jul, 1998).
63.A. Caspi et al J Pers 71, 495 (Aug, 2003).
64.T.C. Eley et al Mol Psychiatry 9, 908 (Oct, 2004).
65.D.L. Foley et al Arch Gen Psychiatry 61, 738 (Jul, 2004).

C Bilagor

Tillstånd från andra myndigheter

-Ej tillämpbart-

Bilagor

Regionala forskningsrådet 2009_2.doc

Projektplan/projektbeskribning
Filstorlek: 174 kB

---

D Sammanfattande kostnadsbeskrivning / budget för projektet

Total budget

Total summa

725 000

Andra bidragsgivare

Andra bidragsgivare

---

Äskade medel från Regionala forskningsrådet i Uppsala- och Örebroregionen

Personal

Huvudsökande 25% av heltid för projektledning och handledning
Två doktorander 25% av heltid vardera för projektarbete, dvs. forskning och manusskrivning.

E Projektledarens egen bedömning

Bedömning i vad mån projektet är patientnära

I tre delstudier utifrån föreliggande projekt har vi analyserat 1. komorbiditet mellan ADHD och depression, i relation till 2. sexuella övergrepp och 3. kriminalitet, i SALVe data (n=5288). Vi fann där att prevalensen för ADHD och depression var ca 7 % respektive 13 %. Bland dem som screenade positivt för ADHD uppfyllde 34 % DSM IV kriterierna för depression, (OR 3-4), risken var högre bland flickor. Vi har även funnit att dessa diagnoser är relaterade till att ha blivit utsatta för sexuella övergrepp (OR 3-5.5) samt kriminellt beteende (OR 4-7) Resultaten kommer att presenteras i vetenskaplig tidskrift under 2008-2009. Data från Landstinget Västmanlands egna register visar att mindre än 30% av ungdomarna inom barn- och ungdomspsykiatrisk vård har en psykiatrisk diagnos och att samsjukligheten ligger på 3,5%, vilket naturligtvis måste vara helt fel, om man hittar fler fall och högre samsjuklighet i normalpopulationen.

Bedömning av projektets kliniska betydelse

Gen-miljö-interaktionsstudier har ett potentiellt stort framtida värde pga;
• att dessa fynd vara en av förklaringarna till de stora skillnaderna som finns mellan könen när det gäller olika tillstånd som depression, ätstörningar, missbruk och antisocialt beteende.
• att synen på, och diskursen av frågan om arv eller miljö förändras. Detta har präglat akademiska dispyter under mycket lång tid.
• att man kan åskådliggör de att tvärprofessionella beteende/miljöterapeutiska och farmakologiska behandlingsmodeller bör ha den största möjligheten till framgång.
• att man utifrån resultaten kan planera studier som fokuserar på förbättrad diagnostik, såväl som studier i vilka man utifrån individens biologiska och miljömässiga förutsättningar skräddarsyr behandlingsstrategierna.
• att dessa fynd kan passas in i de etiologiska teorier som finns t.ex. för typ I och II alkoholism.
• att fynden även är en potentiellt viktig utgångspunkt för farmakologiska studier inom området.

Bedömning av det regionala samarbetet och dess betydelse

Projekt ansökan avser är resultatet av ett väl fungerande och pågående forskningsprojekt. Projektet möjliggörs endast genom detta regionala samarbete. Studiepopulationen och kompetensen på det psykosociala området finns i ett län medan den psykiatriska och neurobiologiska kompetensen och laboratoriefaciliteterna finns i ett annat län samt att kompetens inom social arbete och social påverkan finns i ett tredje län. Projektet binder på ett föredömligt sätt ihop forskargrupper arbetande inom tre landsting samt två universitetet.

Publicering

Publicerat
Nilsson KW, Wargelius HL, Sjöberg RL, Leppert J, Oreland L. The MAO-A gene, platelet MAO-B activity and psychosocial environment in adolescent female alcohol-related problem behaviour. Drug Alcohol Depend. 2008 Jan 11;93(1-2):51-62. Epub 2007 Oct 29.

Aslund C, Nilsson KW, Starrin B, Sjöberg RL. Shaming experiences and the association between adolescent depression and psychosocial risk factors. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2007 Aug;16(5):298-304. Epub 2007 Apr 30.

In Press
Aslund C, Starrin B, Leppert J, Nilsson KW. Social status and shaming experiences related to adolescent overt aggression at school. Aggressive behaviour 2008 in press.

Aslund C, Leppert J, Starrin B, Nilsson KW. Subjective social status and shaming experiences in relation to adolescent depression. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine 2008 in press.

Simonsson B, Nilsson KW, Leppert J, Diwan VK. Psychosomatic complaints and sense of coherence among adolescents in a county in Sweden: a cross-sectional school survey. Biopsychosoc Med. 2008 Feb 8;2(1):4

Manuskript
Comasco E, Nordquist N, Leppert J, Oreland L, Kronstrand R, Alling C, Nilsson KW. Adolescent alcohol consumption: biomarkers PEth and FAEE in relation to interview and questionnaire data. Submitted to Addiction.

Nilsson KW, Oreland L, Kronstrand R, Leppert J. Smoking as a product of gene-environment interaction. Submitted to Drug and Alcohol dependence.

Nilsson KW, Sjöberg RL, Leppert J, Oreland L, Damberg M. Transcription factor AP-2ß genotype and psychosocial adversity in relation to adolescent depressive symptomatology. Submitted to Journal of Neural Transmission

Gokturk C, Schultze S, Nilsson KW, von Knorring L, Oreland L, Hallman J, Serotonin Transporter (5-HTTLPR) and Monoamine Oxidase (MAOA) promoter polymorphisms in women with severe alcoholism. Submitted to Archives of Women’s Mental Health

Nohlert E, Nilsson KW, Leppert J, Damberg M. Lack of evidence for epidemical development of obesity among school adolescents in Sweden: A repeated population-based cross-sectional study. Submitted to Journal of Adolescent Health

Nilsson KW, Comasco E, Nordquist N, Leppert J, Oreland L, Sjöberg RL. The gene encoding the Transcription Factor Activation Enhancer Binding Protein -2β, psychosocial factors and adolescent alcohol consumption. Manuscript

Comasco E, Berglund K, Oreland L, Nilsson KW. Why do adolescents drink? Motivational patterns related to alcohol consumption and alcohol-related problems Manuscript

Nilsson KW, Simonsson B, Leppert J, Starrin B. Sense of coherence (SOC) and psychological well-being (GHQ): Improvement with age. Manuscript

Sonnby K, Escridge P, Leppert J, Nilsson KW. Screening of co morbid ADHD and depression in adolescents, sex differences in a population based sample. Manuscript

van Baardewijk Y, Nilsson KW, Andershed H, Development and test of short versions of the Youth Psychopathic traits Inventory and the Youth Psychopathic traits Inventory-Child Version. Submitted

Åslund C, Nordquist N, Comasco E, Leppert J, Oreland L, Nilsson KW. Maltreatment, MAOA and criminal activity. Gene-environment interaction in a large population-based cohort of adolescent boys and girls. Manuscript

---

F Vetenskaplig redovisning - gäller endast för fortsättningsansökningar

Rapporteringsläge

Lägesrapport

Publikationer

Publikationer
1. Aslund C, Starrin B, Leppert J, Nilsson KW. Social status and shaming experiences related to adolescent overt aggression at school. Aggr behav 2008 in press.

2. Aslund C, Leppert J, Starrin B, Nilsson KW. Subjective social status and shaming experiences in relation to adolescent depression. Arch of Pediat& Adol Medicine 2008 in press.

3. Nilsson KW, Wargelius HL, Sjöberg RL, Leppert J, Oreland L. The MAO-A gene, platelet MAO-B activity and psychosocial environment in adolescent female alcohol-related problem behaviour. Drug Alcohol Depend. 2008 Jan 11;93(1-2):51-62.

Manuskript insända.
4. Comasco E, Nordquist N, Leppert J, Oreland L, Kronstrand R, Alling C, Nilsson KW. Adolescent alcohol consumption: biomarkers PEth and FAEE in relation to interview and questionnaire data.

5. Nilsson KW, Oreland L, Kronstrand R, Leppert J. Smoking as a product of gene-environment interaction.

6. Nilsson KW, Sjöberg RL, Leppert J, Oreland L, Damberg M. Transcription factor AP-2ß genotype and psychosocial adversity in relation to adolescent depressive symptomatology.

7. Gokturk C, Schultze S, Nilsson KW, von Knorring L, Oreland L, Hallman J, Serotonin Transporter (5-HTTLPR) and Monoamine Oxidase (MAOA) promoter polymorphisms in women with severe alcoholism.

8. Nohlert E, Nilsson KW, Leppert J, Damberg M. Lack of evidence for epidemical development of obesity among school adolescents in Sweden: A repeated population-based cross-sectional study.

Manuskript
9. Nilsson KW, Comasco E, Nordquist N, Leppert J, Oreland L, Sjöberg RL. The gene encoding the Transcription Factor Activation Enhancer Binding Protein -2β, psychosocial factors and adolescent alcohol consumption.

10. Comasco E, Berglund K, Oreland L, Nilsson KW. Why do adolescents drink? Motivational patterns related to alcohol consumption and alcohol-related problems Manuscript

11. Sonnby K, Escridge P, Leppert J, Nilsson KW. Screening of co morbid ADHD and depression in adolescents, sex differences in a population based sample.

12. Åslund C, Nordquist N, Comasco E, Leppert J, Oreland L, Nilsson KW. Maltreatment, MAOA and criminal activity. Gene-environment interaction in a large population-based cohort of adolescent boys and girls.

Kongresser
The XIXth World Congress of the World Association for Social Psychiatry Prague okt 2007. Läkarstämman 2007.
World Congress on Psychiatric Genetics XV, New York 2007.
The XIth EARA (European Association for Research on Adolescence) conference Turin may 2008.

Vetenskaplig progress och studiens genomförande

Tre doktorander har antagits i projektet och en fjärde är tilltänkt. Sökanden är huvudhandledare till två av dessa. En fjärde tilltänkt doktorand går för närvarande sitt ST-Block i Barn- och ungdomspsykiatri och kommer att jobba med samsjuklighet mellan depression och ADHD. Inga stora förändringar har gjorts i förhållande till den ursprungliga projektplanen, dock har den utvidgats något.

Doktorand Cecilia Åslund (Kriminalitet och depression) har fått två manuskript godkända för publicering, ett manus är i slutskedet av bearbetningen och analyser och första utkastet för ytterligare ett manuskript finns framtaget.

Doktorand Erica Comasco (Alkohol och missbruk) har arbetat främst med DNA- och genetiska polymorfism- framtagningen och har under 2008 skrivit två manuscript, varav det första är insänt och det andra ligger i slutfasen inför insändande.

Doktorand Eva Nohlert (Övervikt och BMI) har skrivit två manuskipt varav det första är insänt och det andra är under slubearbetning. Ytterligare data har tagits fram för två manus.

Pre-doktorand Karin Sonnby (ADHD och Depression) har skrivit ett första manuskript vilket kommer att sändas till tidskrift under 2008. Data för ytterligare två manuskript har tagits fram vilka kommer att skrivas under 2009, då hon även kommer att doktorandanmälas.

Projektledare Kent W. Nilsson har förutom handledning till ovanstående doktorander (och medförfattarskap) skrivit ett manuskript som publicerats, och skrivit ytterligare två manuskript och medverkat i ett, vilka är insända till tidskrift.

Medarbetarna prof. Lars Oreland och prof. Bengt Starrin har aktivt deltagit som handledare/medarbetare i projektet.

Resultat

Se publikationslista

Ekonomisk redovisning

Erhållna medel, 120.000 kr.

Under 2008 har Erika Comasco arbetat heltid med att; 1. analysera genetiska markörer 2. bearbeta och analysera data för att använda till vetenskaplig produktion, till en lönekostnad om 332.880 kr inkl sociala avgifter. Vi hade ansökt om medel till 50 % av hennes lön från RFR. Förutom detta har vi kostnader till Rudbeckslaboratoriet i Uppsala om ca 100.000 kronor för genomförda analyser, som vi sökte medel för via RFR. Dessa har nu bekostas av andra externa medel och fonderade medel.

De erhållna medlen har bidragit till det regionala samarbetet i form av ett livskraftigt forskningsprojekt med aktivt deltagande från medarbetare i regionen inbegripande Karlstads universitet/Landstinget Värmland, Landstinget Västmanland och Uppsala univetsitet.

Populärvetenskaplig sammanfattning av resultat

Gene- environment interaction in adolescent deviant behaviour

Frågan om arv eller miljö när det gäller avvikande beteende har varit hett debatterad under det senaste århundradet. År 2002 kom en banbrytande studie av gen- miljöinteraktion (G*E) i relation till våldsamt beteende och året efter kom en liknande studie gen- miljöinteraktionsstudie i relation till depression. Man hade studerat olika kandidatgener vilka hade förmodad effekt på beteendet och satt dessa i samband med psykosociala uppväxtförhållanden. Perioden sedan dess har kännetecknats av ett stort intresse för detta forskningsområde och en mängd publikationer i olika vetenskapliga tidskrifter. Forskargruppen i detta projekt har publicerat ett antal artiklar som belyser (G*E) i relation till kriminalitet, depression och alkoholbruk. Likaså har debatten om arv kontra miljö avmattats och ersatts av en mer sansad samsyn, även om denna samsyn i form av stress- sårbarhetsmodeller föreslagits sedan länge.

I detta projekt, där en stor grupp Västmanländska ungdomar medverkat, har vi studerat ärftliga faktorers interaktion med psykosocial uppväxtmiljö i relation till ungdomarnas avvikande beteende. Dessutom har vi belyst psykosociala faktorer där fenomen som social status och skam har en framträdande roll när det gäller aggressivt beteende och depression.

Vi studerar validiteten, eller hur mycket man kan lita på självrapportering av alkoholkonsumtion. Sedan länge har man menat att alkoholmissbruk verkar vara en mängd olika tillstånd. Det man ser utifrån, att man dricker för mycket alkohol, är tillsynes likartat, men orsakerna varierar kraftigt mellan olika individer. Därför arbetar vi med att ta fram olika karaktäristiska beteendemönster när det gäller ungdomars alkoholkonsumtion för att hitta bättre förklaringsmodeller till olika alkoholkonsumtionsmönster.

Den psykiska ohälsan bland ungdomar har ökat dramatiskt under det senaste årtiondet och en klinisk observation var att framförallt flickor lider av flera olika tillstånd samtidigt. Därför har vi studerat psykiatrisk samsjuklighet och funnit att andelen med Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) och depression var ca 7 % respektive 13 %. Bland dem som påvisade ADHD uppfyllde 34 % kriterierna för depression och risken var högre bland flickor. Vi har även funnit att dessa diagnoser är relaterade till att ha blivit utsatta för sexuella övergrepp samt kriminellt beteende.

Planerad spridning och implementering

Resultaten presenteras kontinuerligt i internationella vetenskapliga tidskrifter. Vi medverkar i kongresser och seminarier både nationellt och internationellt. Utöver den strikt vetenskapliga redovisningen av våra forskningsresultat har vi medverkat i ett antal arrangemang riktade till allmänheten i regionen. Dessutom har media visat ett stort intresse för vår forskning. Vi har redovisat eller fått våra resultat refererade i ett stort antal tidningsartiklar, främst regionalt men även nationellt. Resultaten har även redovisats i ett tiotal radioinslag och tre TV-inslag varav ett var svt´s rikstäckande rapportsändning.

Förutom detta har vi ett nära samarbete med Barn- och ungdomspsykiatrin i Västmanland, vilket lett fram till att man kommer att starta ett forskningsprojekt "Samsjuklighet och behandlingsrespons; interaktion mellan psykosociala riskfaktorer och genetisk sårbarhet hos BUP patienter". I detta kliniskt baserade projekt kommer man bl. a. att studera ärftligat och psykosociala faktorers påverkan samsjuklighet, behandlingsresultat.