1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Molecular studies including protein profiling (proteomics) and metabolomics for identification of key-pathways driving development and progression of Triple Negative Breast Cancer (TNBC)

Sammanfattning av projektet

Trippel-negativ bröst cancer (TNBC) utgör ca 15 % av primär bröstcancer och drabbar ffa yngre patienter. Denna typ av BC saknar uttryck av östrogen- och progesteron receptorer samt HER2, därför fungerar de idag tillgängliga målstyrda behandlingarna - anti-hormonell behandling och trastuzumab (en antikropp riktad mot HER2, Herceptin) inte i denna grupp. Cytostatika har haft begränsad effekt, TNBC karakteriseras av tidig metastasering och dålig överlevnad. Molekylära studier har visat en hög incidens av p53 mutationer, överuttryck av basala cytokeratiner (CK 5/6 och 17) och epidermal growth factor receptor1 (EGFR1). Behandling med en EGFR1 inhibitor har dock inte varit effektiv. Vi har som första grupp visat att TNBC har höga nivåer av en angiogenesstimulerande faktor VEGF. Om angiogeneshämmande behandling är effektivt för TNBC utreds nu i kliniska prövningar. Ytterligare biologiska studier med kartläggning av fler potentiella nyckelproteiner inblandade i uppkomst av TNBC är nödvändiga. Dessa kan sedan testas som mål för nya behandlingar. Sannolikt kan man med nyare metoder som resulterar i protein/metabolit profiler få en ökad kunskap och förbättrad behandlingsprediktion.
Forskningsprogrammet är translationellt och inkluderar både kliniska och prekliniska studier.
Följande frågeställningar undersöks:
1). Kartläggning av betydelse av flera angiogenesrelaterade proteiner.
2). Med proteomics/metabolomics identifiera nyckel ”pathways” som driver TNBC.
3). Genom funktionella studier i cellinjer i detalj kartlägga funktionen av dessa.
4.) Kan vi genom blockad av identifierade nyckel proteiner/metaboliter eller angiogenesstimulerande proteiner inhibera tillväxt av TNBC?
5). Validering av relevanta markörer i patientmaterial från andra institutioner. Detta görs i 2 steg, först inom Sverige, sedan inom ramen för EORTC-patho-biology group (PBG).
Projektet kan förhoppningsvis leda till fler behandlingsalternativ och bättre överlevnad för denna grupp med idag dålig prognos.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

Inlagda MeSH-termer

Neoplasms

New abnormal growth of tissue. Malignant neoplasms show a greater degree of anaplasia and have the properties of invasion and metastasis, compared to benign neoplasms.

Biological Phenomena, Cell Phenomena, and Immunity

Projektets delaktighet i utbildning

Avhandling
D-uppsats / Magisterexamen
C-uppsats / Kandidatexamen
ST-läkarutbildning
Annan utbildning
Ej del i utbildning

3. Processen och projektets redovisning

Pågående aktiviteter

Planering och förberedelse före datainsamling
Datainsamling pågår
Analys av insamlade data pågår
Författande av skriftlig redovisning / publikation pågår
En eller flera publikationer från projektet är publicerade
Slutfört och inget mer görs inom ramen för detta projekt

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2010-01-01

Datum för påbörjande av datainsamling

2013-12-31

Datum då projektet är slutrapporterat

2014-12-31

Publikationer från detta projekt

1. Triple negative breast cancer: Proposals for a pragmatic definition and implications for patient management and trial design.
   Eiermann W, Bergh J, Cardoso F, Conte P, Crown J, Curtin N J, Gligorov J, Gusterson B, Joensuu H, Linderholm B K, Martin M, Penault-Llorca F, Pestalozzi B C, Razis E, Sotiriou C, Tjulandin S, Viale G.
   Breast (Edinburgh, Scotland) 2011[Source: PubMed®]
   [Links: PMID: 21983489 | DOI länk]

Tillämpning av resultat - beskrivning

TNBC is an aggressive form of breast cancer with fast and therapy resistant relapses. Both endocrine therapy and trastuzumab given after standard chemotherapy cancer have substantially improved BC patients´ survival. TNBC is the group today lacking a targeted therapy. World-wide, several research groups are involved in projects, aiming at better biological understanding of this subgroup of breast cancer. Our project is aiming at identification a key-pathways driving TNBC. We have found that VEGF, uPA, and PAI-1 might be markers of interest, and this part of the project is at present at a validation stage within the EORTC-PBG. By complementary use of new advanced technologies as the possible role of stem cells, CGH-arrays, proteomics and metabolomics we aim at discovery-characterisation-validation of new potential markers relevant in TNBC. These can ultimately be tested for blockade and may be candidates for targeted therapies, hopefully increasing survival for this group with today a poor prognosis.

Kommentar från projektledaren

Eftersom anslaget inte räckt till hela det planerade projektet har vi i samarbete med John Foekens grupp (Erasmus MC, Rotterdam) tillsammans med andra centra i EORTC pathobiology group påbörjat valideringsarbete av 1) microRNA 2) gene array signature som dom identifierat. Med hjälp av dessa kan man skilja aggressiv TNBC från den mer biologiskt beskedliga varianten. Vi har identifierat och gått igenom journalerna för patienter med TNBC i regionen. Färsk frusen vävnad har skurits ut och skickats till Rotterdam jan 2010. Projektplanen är att först göra en validering av det rent prognostiska värdet; därför inkluderas i steg 1 bara node-negativa patienter som inte fått någon typ av systemisk adjuvant behandling. I steg 2 undersöks om resultaten även är applicerbar på patienter som fått behandling (adjuvant endokrin behandling och/eller cytostatika. Detta project som startades upp under hösten 2009 är försenat pga att man inte fick in prover från alla sites förrän i maj 2011. Prel. data komfirmerar det prognostiska värdet av iedntifierade miRNA. Som tidigare nämts har inte alla patienter med TNBC en dålig prognos; gruppen är heterogen. Den kliniska nyttan av detta är att patienter med god prognos kan slippa viss efterbehandling.Validering av gene array signatures pågår.Sökande har också varit deltagare i en Europeisk konsensuspanel för klassificering och behandling av TNBC (publ).