1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Joint destruction and osteoporosis in Staphylococcus aureus arthritis-new aspects on pathogenesis and treatment.

Sammanfattning av projektet

Vid septisk artrit orsakad av Staphylococcus aureus ses uttalad ledinflammation. Trots att bakterierna kan elimineras med antibiotika fortsätter den ledförstörande inflammationen som medför bestående handikapp hos upp till hälften av patienterna. Störst risk att drabbas har patienter med ledgångsreumatism, nedsatt immunförsvar eller ledproteser. Trots antibiotikabehandling är dödligheten hög och varierar mellan 5-55%. Således finns ett stort behov av att förbättra behandlingen av patienter med S. aureus artrit. För detta krävs ökad kunskap om de ledförstörande immunologiska mekanismerna för att finna nya immunmodulerande behandlingsstrategier.

I vår etablerade musmodell för S. aureus artrit har vi tidigare visat att infektionen snabbt orsakar såväl generell som lednära, ledförstörande benförlust.

Östrogentillförsel kan motverka benskörhet (osteoporos). I preliminära studier har vi visat att östrogen helt kan motverka generell benförlust vid S. aureus artrit medan själva leddestruktionen inte tycks påverkas. Den hittills enda kända celltypen som kan bryta ned ben är osteoklaster, vars roll vid S. aureus artrit inte är studerad.

Syftet med denna studie är att studera östrogens och osteoklasters roll vid S. aureus artrit;
1.Vilka är de immunologiska mekanismerna vid generell och lednära benförlust och skiljer sig dessa åt?
2.Vilken roll spelar osteoklaster och hur påverkas dessa av S. aureus?
3.Kan behandling med östrogen och antibiotika motverka benförlust?

Behovet av effektivare behandling vid S. aureus artrit är stort, både för att minska graden av leddestruktion och reducera dödligheten. Vi har tidigare visat att S. aureus artrit leder till betydande generell samt även lednära benförlust och att behandling med östrogen motverkar den generella benförlusten. Syftet med denna studie är att fortsätta utvärdera östrogens behandlingspotential samt att identifiera mekanismer vid lednära, ledförstörande benförlust för att finna nya effektiva behandlingsstrategier.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

Inlagda MeSH-termer

Arthritis

Osteoporosis

Reduction of bone mass without alteration in the composition of bone, leading to fractures. Primary osteoporosis can be of two major types: postmenopausal osteoporosis (OSTEOPOROSIS, POSTMENOPAUSAL) and age-related or senile osteoporosis.

Estrogens

Compounds that interact with ESTROGEN RECEPTORS in target tissues to bring about the effects similar to those of ESTRADIOL. Estrogens stimulate the female reproductive organs, and the development of secondary female SEX CHARACTERISTICS. Estrogenic chemicals include natural, synthetic, steroidal, or non-steroidal compounds.

Inflammation

A pathological process characterized by injury or destruction of tissues caused by a variety of cytologic and chemical reactions. It is usually manifested by typical signs of pain, heat, redness, swelling, and loss of function.

Projektets delaktighet i utbildning

Avhandling
D-uppsats / Magisterexamen
C-uppsats / Kandidatexamen
ST-läkarutbildning
Annan utbildning
Ej del i utbildning

2. Projektorganisation och finansiering

Ekonomiska stöd till projektet

3. Processen och projektets redovisning

Pågående aktiviteter

Planering och förberedelse före datainsamling
Datainsamling pågår
Analys av insamlade data pågår
Författande av skriftlig redovisning / publikation pågår
En eller flera publikationer från projektet är publicerade
Slutfört och inget mer görs inom ramen för detta projekt

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2010-01-01

Datum för påbörjande av datainsamling

2010-01-01

Datum då projektet är slutrapporterat

2011-06-06

4. Detaljerad projektbeskrivning

Bakgrundsbeskrivning

Vid S. aureus orsakad artrit ses kraftig ledinflammation som fortsätter trots antibiotikabehandling. Mekanismerna bakom ledinflammationen är inte fullt kända. S. aureus artrit drabbar oftare patienter med ledgångsreumatism, nedsatt immunförsvar eller ledproteser och är behäftad med hög dödlighet samt risk för bestående handikapp.

Med vår etablerade musmodell av S. aureus artrit har vi visat att S. aureus artrit snabbt leder till såväl generell benförlust som uttalad lednära benförlust. Denna process kan mycket väl bidra till leddestruktion och påföljande handikapp. Osteoklaster är den enda hittills kända celltypen som kan bryta ned ben. Osteoklasternas roll vid S. aureus artrit är inte studerad.

Det är väl känt att behandling med östrogen förbättrar bentätheten hos både möss och människor. I preliminära studier har vi visat att östrogen-behandling helt kan motverka den generella benförlusten vid S. aureus artrit medan den lednära skelettdestruktionen inte tycks påverkas.

Syfte

Studiens syfte är att undersöka mekanismerna vid generell och lednära benförlust vid S. aureus orsakad artrit hos möss med särskilt fokus på osteoklasternas roll. Vi kommer även att som ny behandlingsstrategi utforska möjligheten att motverka leddestruktionen genom att tillföra östrogen i kombination med antibiotika och kortison.

Frågeställning / Hypoteser

Vilka är de bakomliggande mekanismerna vid generell och lednära benförlust vid S. aureus orsakad artrit? Vilken roll spelar osteoklaster? Går det att motverka benförlust och ledförstörelse genom att tillföra östrogen i kombination med antibiotika?

Metod: Gruppindelning

Frånvaron av östrogen studeras i möss som kastrerats (ooforektomerats) och närvaron av östrogen (i olika nivåer) studeras i möss som efter kastrering får östrogen i väl kontrollerade doser i form subkutana pellets eller injektioner. Sken-kastrerade möss respektive kastrerade möss som tillförs placebo ingår som kontrollgrupper i varje försök. I vissa försök får även mössen antibiotika och/eller kortison eller placebo. Knock-out möss som saknar östrogenreceptor alfa och eller beta ingår också.

Metod: Databearbetning

Skillnader i klinisk artritgrad, viktutveckling, förlust av kortikalt och trabekulärt ben samt histopatologiskt graderad synovit samt brosk/bendestruktion mellan grupperna analyseras med icke-parametriska metoder; Kruskal-Wallis test med posthoc test vid jämförelse mellan alla grupper och Mann-Whitney U test vid jämförelse mellan 2 grupper. Skillnader mellan grupperna gällande mortalitet studeras med Kaplan-Meier och skillnader i artritfrekvens med hjälp av Chi-square test. Samtliga data analyseras med hjälp av statistikmjukvara (Prism).

Resultat

Våra resultat visar att behandling med östrogen motverkar infektionsutlöst osteoporos hos möss och att östrogen mildrar utvecklingen av artrit. Resultat föreligger som manuskript som planeras att skickas till internationell tidskrift under februari 2011.

Vi har även visat att frånvaro av interleukin 15 leder till minskad artritutveckling sannolikt beroende på minskad aktivering av osteoklaster. Manuskript föreligger som planeras skickas till internationell tidsskrift inom kort.