1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Steroid converting enzymes and breast cancer

Sammanfattning av projektet

Kan tumörens egen produktion av östrogen påverka sjukdomsförloppet vid bröstcancer?

Bröstcancer är den mest förekommande cancerformen bland kvinnor i Sverige och är också en vanlig dödsorsak. Bröstcancer räknas till gruppen hormonrelaterade tumörsjukdomar. I vilken grad kroppen utsätts för könshormoner, främst östrogen men också progesteron, påverkar risken att utveckla sjukdomen avsevärt. I den vanligaste formen av behandling efter operation för bröstcancer används tamoxifen, som är ett antiöstrogen. Upp till 5 års behandling minskar risken för återfall i sjukdomen, men en del patienter utvecklar resistens mot behandlingen medan den pågår.

I det här projektet studerar vi enzymer som är inblandade i omvandlingen av östrogener i brösttumören. I samband med klimakteriet sjunker östrogennivåerna i blodet. Trots detta uppvisar de flesta brösttumörer hos kvinnor efter menopaus samma höga halt av aktiva östrogener som tumörer från yngre patienter. Detta beror bl a på att androgener, manliga könshormoner som behövs för bildandet av östrogen, kan omvandlas till östrogener lokalt i brösttumören. Vi studerar enzymer som behövs för bildandet av aktivt östrogen. Östrogen finns i olika former såsom östradiol, som är det mest verksamma, och östron som är betydligt mindre verksamt. Vi undersöker 17beta-hydroxysteroid-dehydrogenaser (17HSD) – en familj av enzymer som reglerar balansen mellan mer eller mindre verksamma könshormon. Aromatas är enzymet som omvandlar androgener till östrogener och en ny behandlingsform för bröstcancer utgörs av aromatashämmare.

Syftet med studierna är att bättre kunna förutsäga vinsten med hormonell behandling. Dessutom är syftet att öka förståelsen för mekanismerna bakom förlorad eller förhöjd förekomst av enzymerna i tumören. Hormontillskott som under en period ofta gavs till kvinnor med klimakteriella besvär har visat sig öka risken för bröstcancer. En av våra frågeställningar är om förändringar i de hormonomvandlande enzymerna har betydelse för bröstcancer i samband med sådan behandling.

Vi har funnit att tumörens förmåga att bilda verksamt östrogen påverkar risken att utveckla återfall i sjukdomen bland tamoxifenbehandlade patienter. Onormala mängder av 17HSD-enzymer tror vi delvis kan förklaras av förändringar på gennivå. Bland annat kan ett onormalt antal genkopior ha bildats under sjukdomens förlopp. Om detta är riktigt så kan 17HSD-förändringar vara viktiga redan på ett tidigt stadium av cancerutvecklingen. Vid hormonell behandling saknas idag diagnostiska markörer för valet mellan tamoxifen och aromatashämmare, men en djupare förståelse för hur hormonomvandlande enzymer fungerar kan kanske bli till hjälp i framtiden. Våra studier är baserade på bröstcancer, men mekanismerna vi studerar kan också vara viktiga för behandlingsresistens vid annan hormonberoende cancer, framförallt prostatacancer och gynekologisk cancer.

Vår förhoppning med studien är att den kan bidra till ytterligare individualiserad behandling av bröstcancer, vilket i sin tur leder till förbättrad överlevnad. En ökad biologisk förståelse av bröstcancersjukdomen kan också leda till nya terapier.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

Inlagda MeSH-termer

Aged

A person 65 through 79 years of age. For a person older than 79 years, AGED, 80 AND OVER is available.

Aged, 80 and over

A person 80 years of age and older.

Breast Neoplasms

Tumors or cancer of the human BREAST.

Estradiol

Generally refers to the 17-beta-isomer of estradiol, an aromatized C18 steroid with hydroxyl group at 3-beta- and 17-beta-position. Estradiol-17-beta is the most potent form of mammalian estrogenic steroids. In humans, it is produced primarily by the cyclic ovaries and the PLACENTA. It is also produced by the adipose tissue of men and postmenopausal women. The 17-alpha-isomer of estradiol binds weakly to estrogen receptors (RECEPTORS, ESTROGEN) and exhibits little estrogenic activity in estrogen-responsive tissues. Various isomers can be synthesized.

Estradiol Dehydrogenases

Enzymes that catalyze the oxidation of estradiol at the 17-hydroxyl group in the presence of NAD+ or NADP+ to yield estrone and NADH or NADPH. The 17-hydroxyl group can be in the alpha- or beta-configuration. EC 1.1.1.62

Female

Follow-Up Studies

Studies in which individuals or populations are followed to assess the outcome of exposures, procedures, or effects of a characteristic, e.g., occurrence of disease.

Gene Amplification

A selective increase in the number of copies of a gene coding for a specific protein without a proportional increase in other genes. It occurs naturally via the excision of a copy of the repeating sequence from the chromosome and its extrachromosomal replication in a plasmid, or via the production of an RNA transcript of the entire repeating sequence of ribosomal RNA followed by the reverse transcription of the molecule to produce an additional copy of the original DNA sequence. Laboratory techniques have been introduced for inducing disproportional replication by unequal crossing over, uptake of DNA from lysed cells, or generation of extrachromosomal sequences from rolling circle replication.

Humans

Members of the species Homo sapiens.

Isoenzymes

One of various structurally related forms of an enzyme, each having the same mechanism but with differing chemical, physical, or immunological characteristics.

Middle Aged

Neoplasm Recurrence, Local

The local recurrence of a neoplasm following treatment. It arises from microscopic cells of the original neoplasm that have escaped therapeutic intervention and later become clinically visible at the original site.

Prognosis

A prediction of the probable outcome of a disease based on a individual's condition and the usual course of the disease as seen in similar situations.

Receptors, Estrogen

Cytoplasmic proteins that bind estrogens and migrate to the nucleus where they regulate DNA transcription. Evaluation of the state of estrogen receptors in breast cancer patients has become clinically important.

Receptors, Progesterone

Specific proteins found in or on cells of progesterone target tissues that specifically combine with progesterone. The cytosol progesterone-receptor complex then associates with the nucleic acids to initiate protein synthesis. There are two kinds of progesterone receptors, A and B. Both are induced by estrogen and have short half-lives.

RNA, Messenger

RNA sequences that serve as templates for protein synthesis. Bacterial mRNAs are generally primary transcripts in that they do not require post-transcriptional processing. Eukaryotic mRNA is synthesized in the nucleus and must be exported to the cytoplasm for translation. Most eukaryotic mRNAs have a sequence of polyadenylic acid at the 3' end, referred to as the poly(A) tail. The function of this tail is not known for certain, but it may play a role in the export of mature mRNA from the nucleus as well as in helping stabilize some mRNA molecules by retarding their degradation in the cytoplasm.

Transfection

The uptake of naked or purified DNA by CELLS, usually meaning the process as it occurs in eukaryotic cells. It is analogous to bacterial transformation (TRANSFORMATION, BACTERIAL) and both are routinely employed in GENE TRANSFER TECHNIQUES.

17-Hydroxysteroid Dehydrogenases

A class of enzymes that catalyzes the oxidation of 17-hydroxysteroids to 17-ketosteroids. EC 1.1.-.

Gene Expression Regulation, Enzymologic

Any of the processes by which nuclear, cytoplasmic, or intercellular factors influence the differential control of gene action in enzyme synthesis.

Gene Expression Regulation, Neoplastic

Any of the processes by which nuclear, cytoplasmic, or intercellular factors influence the differential control of gene action in neoplastic tissue.

Postmenopause

The physiological period following the MENOPAUSE, the permanent cessation of the menstrual life.

Disease-Free Survival

Period after successful treatment in which there is no appearance of the symptoms or effects of the disease.

Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction

A variation of the PCR technique in which cDNA is made from RNA via reverse transcription. The resultant cDNA is then amplified using standard PCR protocols.

Cell Line, Tumor

A cell line derived from cultured tumor cells.

Kaplan-Meiers Estimate

A nonparametric method of compiling LIFE TABLES or survival tables. It combines calculated probabilities of survival and estimates to allow for observations occurring beyond a measurement threshold, which are assumed to occur randomly. Time intervals are defined as ending each time an event occurs and are therefore unequal. (From Last, A Dictionary of Epidemiology, 1995)

Academic Dissertations

Works consisting of formal presentations made usually to fulfill requirements for an academic degree.

Breast Diseases

Pathological processes of the BREAST.

Neoplasms

New abnormal growth of tissue. Malignant neoplasms show a greater degree of anaplasia and have the properties of invasion and metastasis, compared to benign neoplasms.

Women

Human adult females as cultural, psychological, sociological, political, and economic entities.

Female Urogenital Diseases

Pathological processes of the female URINARY TRACT and the reproductive system (GENITALIA, FEMALE).

Medical Oncology

A subspecialty of internal medicine concerned with the study of neoplasms.

Projektets delaktighet i utbildning

Avhandling
D-uppsats / Magisterexamen
C-uppsats / Kandidatexamen
ST-läkarutbildning
Annan utbildning
Ej del i utbildning

3. Processen och projektets redovisning

Pågående aktiviteter

Planering och förberedelse före datainsamling
Datainsamling pågår
Analys av insamlade data pågår
Författande av skriftlig redovisning / publikation pågår
En eller flera publikationer från projektet är publicerade
Slutfört och inget mer görs inom ramen för detta projekt

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2005-01-01

Datum för påbörjande av datainsamling

2005-08-01

Publikationer från detta projekt

1. 17ss-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 as predictor of tamoxifen response in premenopausal breast cancer.

   Källström Ann-Christine, Salme Rebecka, Rydén Lisa, Nordenskjöld Bo, Jönsson Per-Ebbe, Stål Olle.

   Eur J Cancer 2010:46(5):892-900.

   [Links: PMID: 20060711 | DOI länk][Source: PubMed®]
2. Ratio of 17HSD1 to 17HSD2 protein expression predicts the outcome of tamoxifen treatment in postmenopausal breast cancer patients.

   Jansson Agneta, Delander Lovisa, Gunnarsson Cecilia, Fornander Tommy, Skoog Lambert, Nordenskjöld Bo, Stål Olle.

   Clin Cancer Res. 2009:15(10):3610-6.

   [Links: PMID: 19401349 | DOI länk][Source: PubMed®]
3. Amplification of HSD17B1 has prognostic significance in postmenopausal breast cancer.

   Gunnarsson Cecilia, Jerevall Piiha-Lotta, Hammar Karl, Olsson Birgit, Nordenskjöld Bo, Jansson Agneta, Stål Olle.

   Breast Cancer Res Treat. 2008:108(1):35-41.

   [Links: PMID: 17457667 | DOI länk][Source: PubMed®]
4. 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase 14 affects estradiol levels in breast cancer cells and is a prognostic marker in estrogen receptor-positive breast cancer.

   Jansson Agneta K, Gunnarsson Cecilia, Cohen Maja, Sivik Tove, Stål Olle.

   Cancer Res. 2006:66(23):11471-7.

   [Links: PMID: 17145895 | DOI länk][Source: PubMed®]

Tillämpning av resultat - tidsaspekt (projektledarens bedömning)

Resultaten kommer sannolikt att tillämpas inom 5 år från projektslut.

Tillämpning av resultat - beskrivning

Kliniska studier som bl a stödjer sig på projektresultaten är på planeringsstadiet.