1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Treatment and results of severe traumatic brain injured patients

Sammanfattning av projektet

Syfte:Det övergripande målet med forskningsprojektet är att utvärdera medicinsk behandling för patienter med svåra skallskador och därmed minska risken för utveckling av neurologiska, kvarstående men. Trots att intensivvården av svårtskallskadade i Sverige har de bästa resultaten i världen på överlevnad. Genom behandling och med kliniska tester och laboratorieanalyser undersöka, utvärdera och reducera påverkan på hjärnans mikrocirkulationen, hjärnmetabolismen och inflammationen hos patienter med svår skallskada.
Målet är att undersöka effekter av det kroppsegna ämnet prostacyklin som kan tillföras i lågdos i form av epoprostenol.
Bakgrund; Prostacyklin har potentiella egenskaper att minska den inflammatoriska processen och minska bildandet av mikroproppar i skadeområdet och på så sätt förbättra mikrocirkulationen och därmed minska skadans omfattning. Eftersom neurologiska kvarstående men efter olyckan kan uppkomma av processer under vårdtiden och inte enbart vid skadeögonblicket. Sekundära skador kan uppkomma vid olika biokemiska och hemodynamiska processer som t.ex. blodtrycksfall, högt tryck i hjärnan eller syrebrist.
I en preliminär studie på människa med mikrodialysteknik fann man tendenser på att prostacyklin förbättrar blodflöde och syresättning i skadat område.
Metod;Patienter med svår traumatisk skallskada behandlas enligt standardprotokoll som följer principerna för Lundamodellen. Blind randomisering för prostacyklin alternativt placebo. Patienterna övervakas med mikrodialys och standard övervakning för vitala parametrar och intrakraniell tryckmätning. Studien är godkänd av Umeå Universitets etiska kommitté och läkemedelsverket. ”Written delayed informed consent” används.Utvärdering sker av mikrodialysprover efter 24 timmar och neurologiska skador, fysiska och psykiska 3, 6, 12 och 24 månader efter olyckstillfället. Övriga utvärderingar av materialet blir med avseende på inflammatoriska reaktioner, organsvikt och dödlighet.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

Inlagda MeSH-termer

Head Injuries, Closed

Traumatic injuries to the cranium where the integrity of the skull is not compromised and no bone fragments or other objects penetrate the skull and dura mater. This frequently results in mechanical injury being transmitted to intracranial structures which may produce traumatic brain injuries, hemorrhage, or cranial nerve injury. (From Rowland, Merritt's Textbook of Neurology, 9th ed, p417)

Craniocerebral Trauma

Traumatic injuries involving the cranium and intracranial structures (i.e., BRAIN; CRANIAL NERVES; MENINGES; and other structures). Injuries may be classified by whether or not the skull is penetrated (i.e., penetrating vs. nonpenetrating) or whether there is an associated hemorrhage.

Academic Dissertations

Works consisting of formal presentations made usually to fulfill requirements for an academic degree.

Projektets delaktighet i utbildning

Avhandling
D-uppsats / Magisterexamen
C-uppsats / Kandidatexamen
ST-läkarutbildning
Annan utbildning
Ej del i utbildning

3. Processen och projektets redovisning

Pågående aktiviteter

Planering och förberedelse före datainsamling
Datainsamling pågår
Analys av insamlade data pågår
Författande av skriftlig redovisning / publikation pågår
En eller flera publikationer från projektet är publicerade
Slutfört och inget mer görs inom ramen för detta projekt

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2002-01-01

Datum för påbörjande av datainsamling

2002-02-01

Datum då projektet är slutrapporterat

2008-12-31

Tillämpning av resultat - tidsaspekt (projektledarens bedömning)

Resultaten kommer sannolikt att tillämpas inom 5 år från projektslut.

Tillämpning av resultat - genomslag (projektledarens bedömning)

Internationellt (i flera länder)

4. Detaljerad projektbeskrivning

Bakgrundsbeskrivning

Bakgrund
Trots preventiva åtgärder, förbättrat pre-hospitalt omhändertagande samt utveckling av intensivvården, har svår traumatisk skallskada förblivit en vanlig orsak till död och svåra handikapp hos barn och yngre vuxna i den industrialiserade världen (1). Den första publikationen om en ny terapi baserad på fysiologiska principer, innefattande kontroll av hjärnparenkymets volym och bevarad mikrocirkulation publicerades 1994 (2). Behandlingskoncept kallades”Lunda-modellen” och baserades på fysiologiska principer. Focus var på prevention och behandling av ett hjärnödem orsakat av en skadad blod-hjärn-barriär i kombination med att autoregulation på blodtrycket i hjärnan blir satt ur spel efter svår skallskada(3).
I de mest skadade delarna av hjärnan innebär en ökning av kapillärhydrostatiskt tryck i kombination med lågt kolloidosmotiskt tryck en ökad vätskefiltration till skadad hjärna. Intrakraniell volym ökar och därmed ökar även det intrakraniella trycket. När trycket stiger försämras mikrocirkulationen och så småningom inträder celldöd om inte denna negativa spiral kan påverkas. Den negativa utvecklingen av ödem kan påverkas med Lunda-modellens behandlings principer som sammanfattas under fem huvudrubriker: a) aktiv neurokirurgi b) reduktion av stress-svar och minskade krav på cerebral metabolism c) upprätthållande av kolloidosmotiskt tryck och strikt kontroll av en negativ vätskebalans d) normalisering av kapillärhydrostatiskt tryck e) reduktion av cerebral blodvolym och därmed intrakraniellt tryck.
Lunda-modellen har utvärderats i experimentella och kliniska studier. Flera studier kommer från Umeå, där den en av dem är första delen i mitt doktorandprojekt (4,5).

Prostacyklin, en endogen substans som frisätts från kärlendotel, skulle teoretisk kunna ha egenskaper som skulle kunna förbättra mikrocirkulationen kring cerebrala kontusioner. Prostacyklin minskar trombocytaggregation, minskar leucocytadhesion till endotel och har en vasodilaterande effekt (6). Prostacyklin har motsatta effekter mot tromboxane som ökar trombocytaggregation, ökar leukocytadhesion till kärlendotel och har en vasokonstringerande effekt.
En normal balans mellan prostacyklin och tromboxane är nödvändig för normal mikrocirkulation. I experimentella modeller har man kunnat påvisa att efter trauma minskar prostacyklinnivåerna och tromboxane effekter ökar. Detta resulterar i mikrovaskulär obstruktion och försämrad mikrocirkulation. Epoprostenol (Flolan®) är ett syntetiskt prostacyklin som används som antikoagulans vid hemodialys och för behandling av pulmonell hypertension.
En lågdos prostacyklin som infusion, 0.5 nanogram/kg/min skulle kunna resultera i en normal nivå av prostacyklin (7). I en pilotstudie med mikrodialysanalys kunde man påvisa tecken på förbättrad mikrocirkulation runt cerebrala kontusioner hos patienter med svår traumatisk skallskada (8). En studie från Umeå kunde inte påvisa några negativa effekter av lågdos prostacyklin givet till patienter med svår traumatisk skallskada (4).

Prostacyklin har potentiella egenskaper att minska den inflammatoriska processen och minska bildandet av mikroproppar i skadeområdet och på så sätt förbättra mikrocirkulationen och därmed minska skadans omfattning. Eftersom neurologiska kvarstående men efter olyckan kan uppkomma av processer under vårdtiden och inte enbart vid skadeögonblicket. Sekundära skador kan uppkomma vid olika biokemiska och hemodynamiska processer som t.ex. blodtrycksfall, högt tryck i hjärnan eller syrebrist.
I en preliminär studie på människa med mikrodialysteknik fann man tendenser på att prostacyklin förbättrar blodflöde och syresättning i skadat område.
Patienter med svår traumatisk skallskada vårdas på intensivvårdsavdelningar. Från experimentell och klinisk forskning har kunskapen vuxit fram att patientens prognos med avseende på neurologisk skada inte bara är ett resultat av patientens primära skada. Skadeutvecklingen hos den enskilda individen påverkas av olika sekundära skador som är igångsatta av biokemiska, hemodynamiska och respiratoriska processer. En optimal cerebral mikrocirkulation är nödvändig för att minimera utvecklingen av neurologiska men.
Det speciella med hjärnan är att den är innesluten i ett oeftergivligt rum, kraniet. Vid en traumatisk skallskada utvecklas ett ödem i hjärnan. Hjärnödem orsakat av syrgasbrist (cytotoxiskt ödem) eller skadad blod-hjärn-barriär (vasogent ödem) leder till ett ökat intrakraniellt tryck, försämrad mikrocirkulationen och i slutändan celldöd, om inget görs för att förhindra och påverka denna process. I slutänden leder det till att patienterna som överlever svår skallskada kan få uttalade neurologiska, fysiska och psykiska men som resttillstånd.

Syfte

Det övergripande målet med detta kliniska forskningsprojekt är att undersöka, förhindra och reducera sekundär påverkan på cirkulationen hos patienter med svår traumatisk skallskada. Målet med forskningsprojektet är utvärdera medicinsk behandling för patienter med svåra skallskador och därmed minska risken för utveckling av neurologiska, kvarstående men. Trots att intensivvården av svårtskallskadade i Sverige har de bästa resultaten i världen på överlevnad blir många människor svårt handikappade efter en svår skalskada. Genom medicinsk behandling och med kliniska tester och laboratorieanalyser vill jag undersöka, utvärdera och reducera påverkan på hjärnans mikrocirkulationen, hjärnmetabolismen och inflammationen hos patienter med svår skallskada.

Frågeställning / Hypoteser

• "tissue-outcome" (hjärnvävnadens metabolism) mätt med laktat/pyruvat kvot i mikrodialysprover efter 24 timmar hos patienter behandlade med prostacyklin (Flolan®) alt. placebo
• "neurologisk-outcome" mätt med Glasgow outcome scale resp. flera neuropsykologiska tester; uppföljning 3, 6, 12 och 24 månader
• "inflammatorisk reaktion" och organsvikts resultat hos de två patientgrupperna epoprostenol alt. placebo
Varje patient som inkluderas följs kliniskt på Intensivvårds avdelning under 7-10 dagar. Därefter följer en återkommande uppföljning under 2 år (3,6,12 och 24 månaders kontroller).

Teoretisk referensram

Lundamodellen är en behandlings strategi för svår traumatisk hjärnskada som leder till förbättrade behandlingsresultat jämfört med andra former av behandling.
Denna behandlings princip har använts sedan 1993 och är idag den behandlings strategi som visar på bäst slutresultat med avseende på överlevnad vid långtidsuppföljning för både vuxna och barn. Behandlingens hörnstenar bygger på kunskap om normal fysiologi och den skadade hjärnans patofysiologi med intensiv övervakning av vitala parametrar hos patienten. Den eftersträvar att förhindra utveckling av svår hjärnsvullnad efter skallskada och därmed förhindra försämrad cirkulation i hjärnan generellt.

Prostacyklin är en endogen substans som frisätts från endotelceller. Prostacyklin hämmar trombocyternas och leukocyternas aggregation och adhesion samt har en membran stabiliserande effekt. Dessa egenskaper kan teoretiskt förbättra mikrocirkulationen och reducera hjärnsvullnaden efter en svår traumatisk hjärnskada. Prostacyklin motverkar det endogena tromboxanets vasokonstriktion och trombocyt aggregation. I experimentella studier har man visat att ischemi och trauma medför att nivån av endogent prostacyklin sjunker och tromboxans effekter dominerar och utvecklar ett protrombotiskt stadium. Detta leder till försämrad mikrocirkulation i de skadade områdena.
Epoprostenol (Flolan) är ett syntetiskt prostacyklin som har använts för antikoagulation inom extracorporeal cirkulation och vasodilatator vid pulmonell hypertension.
Lågdos prostacyklin infusion (0,5 ng/kg/min) är i det närmaste normala värden i plasma som omger endotelceller. Enligt experimentella studier reduceras kapillär filtration av mycket lägre doser än de som ger vasodilatation och blodtryckspåverkan. Inga effekter av farlig (blödningar, allergier) karaktär har rapporterats med lågdos prostacyklin däremot finns indikationer på förbättrad cerebral syresättning och minskad cellulär skada i hjärnvävnad som utsatts för trauma.

Att Lundamodellens behandlings principer varit framgångsrikar har varit kontroversiellt runtom i världen pga blodtrycksbehandlingen, men har sedan ca 5 år tillbaka accepterats alltmer. Behandlingsprinciperna stämmer numer väl överens med de gällande evidens baserade principer som american Guidelines sammanställt både för vuxna och barn 2007 resp. 2003.