1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Molecular studies of Staphylococcus aureus surface proteins: Implikationer for virulence and vaccine development

Sammanfattning av projektet

Systemiska Staphylococcus aureus-infektioner är allvarliga kliniska tillstånd som är svåra att behandla, inte minst på grund av den kontinuerliga uppkomsten av antibiotikaresistenta bakteriestammar. Patienter med reumatoid artrit är predisponerade för septisk artrit och får mer utspridda symptom än andra patienter. Mortaliteten är till och med högre för reumatoid artritpatienter, upp till 25%. Det finns fortfarande inget vaccin tillgängligt mot S. aureus. Syftena för detta projekt är att identifiera vaccinkandidater mot S. aureus och att utvidga kunskapen om S. aureus virulensmekanismer. Delar av ytproteiner - moduler - som förekommer hos många stammar och är väl konserverade är bra vaccinkomponenter. Det kan även de värdinteragerande delarna av en virulensdeterminant vara, eftersom de kan inducera antikroppar som blockerar den patogenetiska processen.
Arbetet utförs i flera steg:
1.Att identifiera konserverade ytproteinmoduler hos S. aureus. Systematisering karaktäriserar ytproteinernas moduler, och kartlägger förekomsten av väl konserverade moduler som förekommer i de flesta eller alla S. aureus-stammar. Systematisering föreslår också funktioner för ytproteinmoduler, t ex vilka värdkomponenter de kan binda, genom att jämföra modulsekvensen med besläktade moduler med kända funktioner.
2.Att undersöka effekten av bakteriella ytproteiners interaktioner med värdkomponenter på bakterievirulensen.
3.Att undersöka immunogeniciteten hos vaccinkandidater hos S. aureus-infekterade personer genom mätning av förekomst av specifika antikroppar. Sera och ledvätska samlas från septisk artritpatienter.
4.Att bestämma förmågan hos identifierade vaccinkandidater att inducera skyddande immunitet mot S. aureus i djurmodeller för septisk artrit och sepsis. Möss immuniseras med rekombinanta proteiner av lovande vaccinkandidater, som har förmåga att inducera ett specifikt antikroppssvar hos människa. Vi har väletablerade modeller för septisk artrit och sepsis.

Stafylokockens förmåga till fibrinogenbindning verkar vara av stor betydelse för bakteriens virulens. Utslagning av clumping faktor A:s fibrinogenbindning inducerade mycket mindre artrit och mortalitet än av vildtypen i en musmodell. Slutligen, ClfA:s vaccinpotential förbättrades när dess fibrinogenbindning slogs ut.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

Inlagda MeSH-termer

Amino Acids

Organic compounds that generally contain an amino (-NH2) and a carboxyl (-COOH) group. Twenty alpha-amino acids are the subunits which are polymerized to form proteins.

Animals

Unicellular or multicellular, heterotrophic organisms, that have sensation and the power of voluntary movement. Under the older five kingdom paradigm, Animalia was one of the kingdoms. Under the modern three domain model, Animalia represents one of the many groups in the domain Eukarya.

Arthritis, Infectious

Arthritis caused by BACTERIA; RICKETTSIA; MYCOPLASMA; VIRUSES; FUNGI; or PARASITES.

Binding Sites

The reactive parts of a macromolecule that directly participate in its specific combination with another molecule.

Coagulase

Enzymes that cause coagulation in plasma by forming a complex with human PROTHROMBIN. Coagulases are produced by certain STAPHYLOCOCCUS and YERSINIA PESTIS. Staphylococci produce two types of coagulase: Staphylocoagulase, a free coagulase that produces true clotting of plasma, and Staphylococcal clumping factor, a bound coagulase in the cell wall that induces clumping of cells in the presence of fibrinogen.

Fibrinogen

Plasma glycoprotein clotted by thrombin, composed of a dimer of three non-identical pairs of polypeptide chains (alpha, beta, gamma) held together by disulfide bonds. Fibrinogen clotting is a sol-gel change involving complex molecular arrangements: whereas fibrinogen is cleaved by thrombin to form polypeptides A and B, the proteolytic action of other enzymes yields different fibrinogen degradation products.

Staphylococcus aureus

Potentially pathogenic bacteria found in nasal membranes, skin, hair follicles, and perineum of warm-blooded animals. They may cause a wide range of infections and intoxications.

Virulence

The degree of pathogenicity within a group or species of microorganisms or viruses as indicated by case fatality rates and/or the ability of the organism to invade the tissues of the host. The pathogenic capacity of an organism is determined by its VIRULENCE FACTORS.

Sepsis

Systemic inflammatory response syndrome with a proven or suspected infectious etiology. When sepsis is associated with organ dysfunction distant from the site of infection, it is called severe sepsis. When sepsis is accompanied by HYPOTENSION despite adequate fluid infusion, it is called SEPTIC SHOCK.

Mice

The common name for the genus Mus.

Virology

Vaccines

Suspensions of killed or attenuated microorganisms (bacteria, viruses, fungi, protozoa, or rickettsiae), antigenic proteins derived from them, or synthetic constructs, administered for the prevention, amelioration, or treatment of infectious and other diseases.

Projektets delaktighet i utbildning

Avhandling
D-uppsats / Magisterexamen
C-uppsats / Kandidatexamen
ST-läkarutbildning
Annan utbildning
Ej del i utbildning

3. Processen och projektets redovisning

Pågående aktiviteter

Planering och förberedelse före datainsamling
Datainsamling pågår
Analys av insamlade data pågår
Författande av skriftlig redovisning / publikation pågår
En eller flera publikationer från projektet är publicerade
Slutfört och inget mer görs inom ramen för detta projekt

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2006-05-29

Datum för påbörjande av datainsamling

2006-05-29

Datum då projektet är slutrapporterat

2010-12-31

Publikationer från detta projekt

1. Combination of tumour necrosis factor inhibitor and antibiotics alleviates staphylococcal arthritis and sepsis in mice.
   Fei Ying, Wang Wanzhong, Kwiecinski Jakub, Josefsson Elisabet, Pullerits Rille, Jonsson Ing-Marie, Mattias Magnusson, Jin Tao.
   J Infect Dis 2011 2011[Source: User]
2. Activation of plasminogen by staphylokinase reduces the severity of Staphylococcus aureus systemic infection.
   Kwieci Jakub, Josefsson Elisabet, Mitchell Jennifer, Higgins Judy, Magnusson Mattias, Foster Timothy, Jin Tao, Bokarewa Maria.
   J Infect Dis. 2010:202(7):1041-9.[Source: PubMed®]
   [Links: PMID: 20726765 | DOI länk]
3. Staphylococcus aureus host cell invasion and virulence in sepsis is facilitated by the multiple repeats within FnBPA.
   Edwards Andrew M, Potts Jennifer R, Josefsson Elisabet, Massey Ruth C.
   PLoS Pathog. 2010:6(6):e1000964.[Source: PubMed®]
   [Links: PMID: 20585570 | DOI länk]
4. Activation of plasminogen by staphylokinase reduces the severity of Staphylococcus aureus systemic infection.
   Kwiecinski Jakub, Josefsson Elisabet, Mitchell Jennifer, Higgins Judy, Magnusson Mattias, Foster Timothy, Jin Tao, Bokarewa Maria.
   J Infect Dis 2010:202[Source: User]
5. Immune evasion by Staphylococcus aureus conferred by iron-regulated surface determinant protein IsdH.
   Visai Livia, Yanagisawa Naoko, Josefsson Elisabet, Tarkowski Andrej, Pezzali Ilaria, Rooijakkers Suzan H M, Foster Timothy J, Speziale Pietro.
   Microbiology (Reading, Engl.) 2009:155:667-79.[Source: PubMed®]
   [Links: PMID: 19246738 | DOI länk]
6. The Staphylococcus aureus response to unsaturated long chain free fatty acids: survival mechanisms and virulence implications.
   Kenny John G, Ward Deborah, Josefsson Elisabet, Jonsson Ing-Marie, Hinds Jason, Rees Huw H, Lindsay Jodi A, Tarkowski Andrej, Horsburgh Malcolm J.
   PLoS ONE 2009:4(2):e4344.[Source: PubMed®]
   [Links: PMID: 19183815 | DOI länk]
7. Fibrinogen binding sites P336 and Y338 of clumping factor A are crucial for Staphylococcus aureus virulence.
   Josefsson Elisabet, Higgins Judy, Foster Timothy J, Tarkowski Andrej.
   PLoS ONE 2008:3(5):e2206.[Source: PubMed®]
   [Links: PMID: 18493318 | DOI länk]
8. In vivo sortase A and clumping factor A mRNA expression during Staphylococcus aureus infection.
   Josefsson Elisabet, Kubica Malgorzata, Mydel Piotr, Potempa Jan, Tarkowski Andrej.
   Microb Pathog. 2008:44(2):103-10.[Source: PubMed®]
   [Links: PMID: 17890045 | DOI länk]

Tillämpning av resultat - tidsaspekt (projektledarens bedömning)

Resultaten kommer sannolikt att tillämpas om >5 år från projektslut.

Tillämpning av resultat - genomslag (projektledarens bedömning)

Internationellt (i flera länder)

Tillämpning av resultat - beskrivning

Om vår vaccinkandidat (muterat ClfA) mot Staphylococcus aureus-infektion visar sig hämma även humaninfektioner, kan detta bli en komponent i ett framtida S. aureus-vaccin.

Kommentar från projektledaren

Publikationer från detta projekt nr 2 och 8 har felaktigt kommit in i listen - de ska ej med.