1. Översiktlig projektbeskrivning

Sammanfattning av projektet

Bakgrund: Komplementsystemet består av ett trettiotal äggviteämnen (proteiner) som finns dels i blodet och dels på ytan av olika celler. Systemet har en viktig roll vid inflammation där dess uppgift är att identifiera och märka ut främmande ämnen som bakterier, virus, svampar mm vilka kan vara skadliga för kroppen. När dessa skadliga ämnen är identifierade och märkta lockas vita blodkroppar dit som förstör dessa genom exempelvis fagocytos eller utsläpp av toxiner. En annan funktion för komplement- proteiner är att vissa kan perforera bakteriers membran vilket oskadliggör dem. Komplementsystemet kan aktiveras på olika sätt av olika typer av främmande ämnen, med samma slutresultat. Celler i vår egen vävnad har skyddande proteiner på sina ytor som hindrar både att de perforeras och att vita blodkroppar lockas att släppa ut giftiga ämnen som kan skada cellerna. Vid olika reumatiska eller inflammatoriska sjukdomar fungerar inte detta skydd tillräckligt väl. Ett välkänt exempel är ledgångsreumatism där patientens immunsystem attackerar de kroppsegna vävnaderna och bryter ner brosket i lederna. Vid Multipel skleros (MS) och Guillain-Barré syndromet (GBS) som studeras i detta projekt är den inflammatoriska attacken istället riktad mot vävnad i det centrala nervsystemet, CNS (hjärnan) respektive det perifera nervsystemet (ute i kroppen). Båda dessa sjukdomar har rapporterats vara kopplade till komplement-aktivering. Däremot är mekanismerna för aktivering och vävnadsskada ofullständigt utforskade,

Patienter: Syftet med studien är att belysa komplementsystemets betydelse vid MS och GBS. Initialt kommer ett redan insamlat material av ryggmärgsvätska (likvor) och blod-plasma från patienter med MS (n=51), från patienter med GBS (n=32), patienter med andra neurologiska sjukdomar (n=18), samt kontroller utan specifik neurologisk diagnos (n=193) att analyseras. Materialet kommer att kompletteras, dels med patienter under olika delar av sjukdomsförloppet och dels med ett bättre karakteriserat kontrollmaterial.

Metod: Förekomst av ett urval av komplement-proteiner och aktiverings-markörer (C3, C4, C1q, MBL, faktor B, faktor H, C3a, C5b-9) kommer att mätas i plasma respektive likvor med ELISA. Kombinationen av uppmätta parametrar gör det möjligt att postulera vilken(a) av komplementsystemets aktiveringsvägar som är aktiv i CNS (mätt i likvor) respektive systemiskt, dvs i blodet (mätt i plasma). Ett index beräknas även för att bedöma om de komplementproteiner som detekteras i likvor härrör från lokal syntes i CNS eller från inflöde av plasma p g a skada på de hinnor som skall skydda hjärnan, den så kallade blod-hjärn-barriären. Vidare bedöms balansen mellan aktivering och inhibition inom komplementsystemet genom att man mäter koncentrationen av ett urval av aktiverande och inhiberande komplement-proteiner.

Klinisk betydelse: Det övergripande målet är att denna kunskap ska öka förståelsen för sjukdomarnas uppkomst och utveckling (patogenes) och därigenom ge ledtrådar till deras olika förlopp. Om komplementaktivering visar sig korrelera med sjukdomsaktivitet och prognos skulle detta kunna leda till identifiering av biomarkörer för monitorering.
Idag finns endast en kommersiellt tillgänglig komplement-inhibitor, eculizumab, en antikropp som blockerar aktivering av C5. Andra alternativ, bland annat lågmolekylära peptider med andra verkningsmekanismer och molekylära targets, t ex Compstatin som förhindrar aktivering av C3, är under utveckling. Identifiering av vilket/ vilka steg i komplement-kaskaden som är lämpliga mål för inhibition vid respektive sjukdom kommer att vara en förutsättning för att kunna välja/utveckla specifik behandling.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

Inlagda MeSH-termer

Complement System Proteins

Serum glycoproteins participating in the host defense mechanism of COMPLEMENT ACTIVATION that creates the COMPLEMENT MEMBRANE ATTACK COMPLEX. Included are glycoproteins in the various pathways of complement activation (CLASSICAL COMPLEMENT PATHWAY; ALTERNATIVE COMPLEMENT PATHWAY; and LECTIN COMPLEMENT PATHWAY).

Multiple Sclerosis

An autoimmune disorder mainly affecting young adults and characterized by destruction of myelin in the central nervous system. Pathologic findings include multiple sharply demarcated areas of demyelination throughout the white matter of the central nervous system. Clinical manifestations include visual loss, extra-ocular movement disorders, paresthesias, loss of sensation, weakness, dysarthria, spasticity, ataxia, and bladder dysfunction. The usual pattern is one of recurrent attacks followed by partial recovery (see MULTIPLE SCLEROSIS, RELAPSING-REMITTING), but acute fulminating and chronic progressive forms (see MULTIPLE SCLEROSIS, CHRONIC PROGRESSIVE) also occur. (Adams et al., Principles of Neurology, 6th ed, p903)

Projektets delaktighet i utbildning

Avhandling
D-uppsats / Magisterexamen
C-uppsats / Kandidatexamen
ST-läkarutbildning
Annan utbildning
Ej del i utbildning

3. Processen och projektets redovisning

Pågående aktiviteter

Planering och förberedelse före datainsamling
Datainsamling pågår
Analys av insamlade data pågår
Författande av skriftlig redovisning / publikation pågår
En eller flera publikationer från projektet är publicerade
Slutfört och inget mer görs inom ramen för detta projekt

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2008-06-30