Riskfactors and biomarkers for Cerebral Palsy
Registration number: VGFOUSA-P-71901
Forskarstöd doktorandmedel - Ny ansökan och fortsättningsansökan
Application started by: Kristina Ahlin, 2009-09-01
Professional title at the time of application: Läkare
Work place at the time of application: Vårdcentralen Vårgårda
Last updated / corrected by: Lena Nordeman, 2010-02-11
Application received by: FoU-enheten för Primärvård och Folktandvård Södra Älvsborg
Granted and completed

Applicant: Kristina Ahlin
Läkare, Vårdcentralen Horred

Övergripande information om avhandlingsarbetet

Sökandens arbetsförhållanden

Primärvård - ST-läkare

Doktorandens arbetstid i organisationen - % av heltid

0

Datum för antagning som doktorand

2008-09-09

Antagen som doktorand vid

Institutionen för kliniska vetenskaper avdelningen för obstetrik och gynekologi

Planerad skriftlig redovisning av avhandlingsarbetet

Sammaläggningsavhandling

Beräknat datum för disputation

2011-01-30

Avhandlingens innehåll

Sammanfattning

Cerebral Pares, CP är ett stort internationellt folkhälsoproblem. CP drabbar ungefär 2 barn per 1000 levande födda, och är därmed det vanligaste fysiska handikappet i barndomen. Orsaken till CP är komplex och delvis okänd.
Studie 1:
Syfte: Att analysera infektionsrelaterade riskfaktorer under graviditet och förlossning för spastisk CP hos fullgångna barn.
Metod: Barn med spastisk CP födda i fullgången tid (n=166) mellan åren 1983-94, inkluderas och matchas med en kontroll grupp (n=332). Maternella, antenatala and intrapartala variabler hämtas ur förlossningsjournaler. Fokus läggs på infektionsrelaterade faktorer.
Studie 2:
Syfte: Att utvärdera associationen mellan intrauterin tillväxthämning och utvecklingen av Cerebral Pares hos för tidigt födda barn samt hos fullgångna barn.
Metoder: Populationsbaserad fall kontroll studie. 334 barn med CP födda mellan 1983 och 1990, jämförs med 668 kontroller matchade för förlossningstidpunkt, kön och förlossningsklinik.
Studie 3 och 4:
Syfte: Detektera biomarkörer i form av cytokiner (studie 3) och SNP i gener (studie 4)för CP genom analys av neonatalt blodprov tagna 72 h post partum. Studien syftar också till att ge information om mekanismerna involverade i CP.
Metod: Studien är en fall-kontrollstudie med barn födda i fullgången tid mellan år 1983-1994.Blodet från PKU-proverna kommer att analyseras i avseende på proteinsammansättning med hjälp av laboratrieanalysmetoden Luminex och olika proteomics tekniker.

Bakgrund

CP är ett livslångt tillstånd med betydande påverkan på livskvaliteten. Cirka 70% av barnen med CP har även andra neurologiska tillstånd såsom mental retardation och epilepsi.
Betydande förändringar inom förlossnings- och nyföddhetsvården i de industrialiserade länderna har medfört en slående minskning av den perinatala mortaliteten. Dock har inte detta medfört någon förändring vad gäller förekomsten av svår sjuklighet hos barn.
Orsaken till CP är komplex och delvis okänd (11,12). Tidigare har man trott att den viktigaste orsaken till CP var komplikationer under förlossningen, såsom uterusruptur, navelsträngsframfall eller att moderkakan släpper från livmoderväggen med åtföljande syrebrist hos barnet. Nya studier har dock visat att syrebrist endast kan förklara cirka 10% av alla fall med CP (16). Därför är det mycket viktigt att studera orsakerna vidare för att kunna förebygga hjärnskadan.
CP kommer årligen att diagnosticeras hos ungefär 11.000 barn inom EU. Den förväntade direkta kostnaden per barn tills det når vuxen ålder, ligger runt 5 miljoner kronor.
Även en liten minskning av förekomsten av CP skulle alltså ha betydande effekter på såväl det individuella som det samhälleliga planet.
En viktig perinatal hypotes är att maternell infektion kan leda till höjning av cytokinnivåerna i fetalt blod och hjärna vilket kan resultera i skada på centrala nervsystemet med efterföljande CP (4, 6-9).
Om man kan finna biomarkörer för CP såsom förhöjda nivåer av cytokiner i fetalt blod finns möjligheten att hitta en väg att förebygga tillståndet.
En Single Nucleotide Polymorphism (SNP) är en variation i arvsmassan som är positionsbestämd. Många forskare studerar sambandet mellan olika SNP:er i relation till olika sjukdomar. Vi kommer att välja ut ett antal gener som vi är intresserade av, sk kandidatgener baserade på data från tidigare studier för att se om det föreligger några genetiska skillnader mellan barn som senare utvecklar CP och friska barn.
Fortfarande finns inget sätt att förutsäga CP för att kunna sätta in förebyggande behandling. Vår studie syftar till att finna biologiska markörer för CP i blodet från PKU provet för att kunna möta detta behov.
De sparade PKU-proverna i kombination med det populationsbaserade CP-registret är en världsunik källa till kunskap i ett mycket svårstuderat forskningsfält.

Syfte

Syftet med avhandlingen är att hitta en biomarkör för CP för att på det sättet tidigt kunna sätta in åtgärder för att förebygga eller förhindra CP. Jag letar efter SNP (single nucleotide polymorphisms) som skiljer fall och kontroller åt. Jag vill också utvärdera associationen mellan intrauterin tillväxthämning och utvecklingen av Cerebral Pares hos för tidigt födda barn samt hos fullgångna barn samt analysera infektionsrelaterade riskfaktorer under graviditet och förlossning för spastisk CP hos fullgångna barn.

Klara delarbeten / delrapporter

Cerebral palsy and intrauterine growth restriction:
a population-based case-control study

Pågående delarbeten / delrapporter

Cerebral palsy in term infants: a population-based case-control study of antenatal and intrapartal risk factors

Biomarkers for cerebral palsy – inflammation, infection, coagulation and genetics

Förväntat resultat / Klinisk betydelse

CP kan inte diagnosticeras säkert förrän barnet är åtminstone 4 år gammalt. Det är långt efter det att barnet utsatts för de faktorer som bidrog till hjärnskadan. De flesta barn uppvisar inga symtom på en svår hjärnskada efter födseln. En biomarkör som skulle kunna förutsäga att barnet senare i livet kommer att utveckla CP, vore av stor betydelse för att kunna sätta in förebyggande åtgärder.
Vi kommer att få svar på om barn som senare utvecklar CP uppvisar avvikande nivåer av äggviteämnen såsom cytokiner/signalsubstanser/koagulationsfaktorer eller avvikande SNP i blodet runt födelsen, än friska barn. Detta ger oss en möjlighet att identifiera biologiska markörer för CP i blodet från PKU provet.
Avhandlingen förväntas också ge besked om infektioners samt tillväxthämnings betydelse för utvecklingen av CP. Kunskap om detta kan ge oss möjlighet att förebygga utvecklandet av CP.

Referenser

1. Wu YW, Colford JM. Chorioamnionitis as a risk factor for cerebral palsy: A meta-analysis. Jama 2000;284(11):1417-24.
2. Grether JK, Nelson KB. Maternal infection and cerebral palsy in infants of normal birth weight. Jama 1997;278(3):207-11.
3. Nelson KB, Ellenberg JH. Predictors of low and very low birth weight and the relation of these to cerebral palsy. JAMA 1985;254(11):1473-9.
4. Nelson, K. B.; Dambrosia, J. M.; Grether, J. K. & Phillips, T. M. Neonatal cytokines and coagulation factors in children with cerebral palsy. Ann Neurol, 1998, 44, 665-675.
5. Nelson, K. B.; Dambrosia. Genetic Polymorphisms and Cerebral Palsy in very preterm infants. Pediatric research, 2005, 57 (4), 494-500.
6. 10. Leviton A. Preterm birth and cerebral palsy: is tumor necrosis factor the missing link? Dev Med Child Neurol 1993;35(6):553-8.
7. Hagberg H, Mallard C, Jacobsson B. Role of cytokines in preterm labour and brain injury. Bjog 2005;112 Suppl 1:16-8.
8. Dammann O, Leviton A. Maternal intrauterine infection, cytokines, and brain damage in the preterm newborn. Pediatr Res 1997;42(1):1-8.
9. Gomez R, Romero R, Ghezzi F, Yoon BH, Mazor M, Berry SM. The fetal inflammatory response syndrome. Am J Obstet Gynecol 1998;179(1):194-202.
10. Hagberg B, Hagberg G, Beckung E, Uvebrant P. Changing panorama of cerebral palsy in Sweden. VIII. Prevalence and origin in the birth year period 1991-94. Acta Paediatr 2001;90(3):271-7.
11. Stanley F, Blair E, Alberman E. Cerebral palsies: Epidemiology and Casual Pathways. London: MacKeith Press; 2000.
12. Stanley FJ. The aetiology of cerebral palsy. Early Hum Dev 1994;36(2):81-8.
13. Jacobsson B, Hagberg G, Hagberg B, Ladfors L, Niklasson A, Hagberg H. Cerebral palsy in preterm infants: a population-based case-control study of antenatal and intrapartal risk factors. Acta Paediatr 2002;91(8):946-51.
14. Jacobsson B, Ahlin K, Hagberg G, Hagberg B, Wennerholm UB, Hagberg H. Cerebral palsy in term infants: a population-based case-control study of infectious antenatal and intrapartal risk factors. Am J Obstet Gynecol 2003;189(6):S154.
15. Jacobsson B, Hagberg G, Hagberg H. Maternal infections and cerebral palsy in term infants with periventricular leucomalacia. Am J Obstet Gynecol 2003;189(6):S154.
16. Nelson k, Grether J. Potentially asphyxiating conditions and spastic cerebral palsy in infants of normal birth weight. Am J Obstet Gynecol 1998;179:507-13.

Ekonomisk översikt och äskande

Andra bidragsgivare

Beslut

Forskarstöd beviljas från och med

2010-01-01

Forskarstöd beviljas till och med

2010-01-31