Behandling av kroniska ben- och fotsår hos diabetespatienter med vakumförband (VAC - vacuum assisted closure)
Diarienummer : VGFOUREG-11987
Projektmedel - Ny ansökan
Ansökan påbörjad av : Jean Cassuto, 2007-09-20
Yrkestitel vid ansökningstillfället : Professor, överläkare
Arbetsplats vid ansökningstillfället : Anestesikliniken
Senast ändrad/åtgärdad av : Birgitta Bryngelsson, 2010-07-08
Ansökan inkommen till : Regionala FoU-medel Västra Götalandsregionen
Beslutad - beviljad, slutförd

Sökanden: Jean Cassuto
Läkare, Omr 3, FOU-enheten, Sahlgrenska

Denna ansökan är kopplad till följande andra ansökningar:

1. VGFOUREG-11987 : Behandling av kroniska ben- och fotsår hos diabetespatienter med vakumförband (VAC - vacuum assisted closure), Projektmedel - Ny ansökan
   Beslutad - beviljad, slutförd
   Ansökan påbörjad: 2007-09-20 , Sökanden: Jean Cassuto, Omr 3, FOU-enheten, Sahlgrenska
2. VGFOUREG-23661 : Behandling av kroniska ben- och fotsår hos diabetespatienter med vakumförband, Projektmedel - Fortsättning (tidigare ansökan i elektronisk form)
   Beslutad - beviljad, slutförd
   Ansökan påbörjad: 2008-09-02 , Sökanden: Jean Cassuto, Omr 3, FOU-enheten, Sahlgrenska
3. VGFOUREG-76331 : Behandling av kroniska ben- och fotsår hos diabetespatienter med vakumförband (VAC - vacuum assisted closure), Projektmedel - Fortsättning
   Beslutad - beviljad, sista påminnelsen
   Ansökan påbörjad: 2009-09-15 , Sökanden: Jean Cassuto, Omr 3, FOU-enheten, Sahlgrenska

Projekttitel och uppgifter om den sökande

Projekets ämnesområde

Ortopedi

---

Anknytning till diagnos/tillstånd

Obesitas
Diabetes
Psykiatri
Stroke
Cancer
Har ingen anknytning till ovanstående

Din anställningsform

Tillsvidareanställning i Västra Götalandsregionen

Disputerad

Sökande disputerad

Medarbetare / Handledare

Medarbetare/Medsökande

Agnetha Folestad
Verksamhetschef, Frölunda Specialistsjukhus

Medarbetarens roll/uppgift:

Agnetha Folestad är överläkare på Ortopeden, Mölndal. Hon är processledare inom verksamhet Ortopedi SU/Mölndal. Agnetha är ansvarig för ortopedisk sårvård och det multi-disciplinära daibetesteamet SU/Mölndal. Agnetha har lång erfarenhet av vård av kroniska, svårläkta sår och har genomfört ett flertal studier på området. Hon vill genomföra ett avhandlingsprojekt inom diabetisk sårvård och därför kopplats som doktorand till projektet, vilket innebär att denna studie blir del av ett hennes avhandlingsprojekt.

Samverkanskod:

SU

Håkan Hallberg
Läkare, Kirurgkliniken KSS Skövde

Medarbetarens roll/uppgift:

Håkan Hallberg har arbetat med sårvård under många år, bl.a. brännskador. Han har ett pågående avhandlingsprojekt inom ämnet vakumförband (VAC) för sårvård och kommer aktivt att delta i denna studie. Håkan jobbar nu som kirurg på Skövde kärnsjukhus och kommer i samarbete med Jean Cassuto/Agnetha Folestad starta ett liknanade projekt som detta där vi studerar vakumförband på patienter med venösa bensår och liggsår.

Samverkanskod:

SkaS

Projektets innehåll

Beräknad projektstart

2007-11-01

Beräknat projektslut

2009-12-31

Sammanfattning

Behandling med vakum förband har använts en längre tid i kliniken för behandling av akuta-och kroniska sår och rapporterats ha goda effekter på sårläkningen i ett flertal studier medan andra varit mer tveksamma. Om metoden har positiv effekt på sårläkningen, så vet vi mycket lite om mekanismerna för denna effekt. VG-regionens Health Technology Assessment grupp (HTA) har nyligen aktualiserat problemet och föreslagit att välunderbyggda studier genomförs av de sårbehandlingsmetoder som används inom regionens sjukhus. I tidigare studier av vakum förbands effekt på kroniska sår har antalet patienter varit för litet för att ge en adekvat power och studievariablerna har varit alltför trubbiga och subjektiva. I denna randomiserade studie på patienter med diabetes typ I och II kommer sår som inte läket inom 2 mån att behandlas under 3 veckor med ett vakuumförband alternativt hydrofiber/polyurethan förband som läggs om 3 gånger/vecka.
Vi kommer att följa det kliniska läkningsförloppet samt dokumentera såret med digitala bilder som analyseras med digital colour image analysis(se bilaga). Vidare kommer vi att samla venblod, sårvätska och vävnad som kommer att analyseras med hjälp av högkänslig biochip multi-array teknologi (se bilaga) som kan studera kroppens biomarkörer med hög upplösning. Lite förenklat kan man säga att kroppens kaskadsystem (biomarkörer) är kroppens ”språk” för att få information om skador och sjukliga processer. Detta språk styr med hög precision sina celler, via blodbanan eller lokalt i vävnaden, till sårområdet för att avlägsna främmande kroppar, döda främmande celler, upplösa och reparera skadade strukturer och bygga upp helt ny vävnad till en funktionell helhet. Minsta förändring i kroppen, positiv eller negativ, meddelas via detta språk till omgivningen. Genom intensiv forskning under de senaste två decennierna har vi idag lyckats samla ett stort ”ordförråd” som dramatiskt ökat vår förståelse av kroppens normala funktioner och av mekanismer som både startar och bekämpar sjukliga förändringar i kroppen. Dessa kunskaper har resulterat i ett stort antal diagnostiska tester som idag används av kliniker världen över och även bidragit till utvecklingen av helt nya typer av läkemedel inom flera viktiga sjukdomsgrupper (se bilaga: Info från LV (Läkemedelsverket). Biochip tekniken är mycket kraftfull jämfört med tidigare metoder (ELISA, RIA) genom att den kan läsa ett stort antal ”ord” i mycket små mängder plasma/vävnad och därför bilda ”hela meningar” som är lättare för forskare att förstå vilket gör det möjligt att samtidigt följa processer i flera kaskadsystem som spelar en central roll i sårläkningsprocessen. Det är första gången en studie med så stort antal patienter och med användade av högkänslig biochip teknologi (se bakgrund) på frågeställningen vakumförband/sårläkning och traditionella förband/sårläkning genomförs i kliniken.

---

Bakgrund

Kroniska sår representerar ett stort hälsoproblem och är mycket resurskrävande. Trots ökade kunskaper om biologin bakom kroniska sår och utveckling av nya behandlings metoder har det varit svårt att från kliniska studier med trubbiga mätvariabler och små patientgrupper värdera de enskilda metodernas effektivitet. Vakumförband (VAC) för behandling av olika typer av sår har i allt större utsträckning börjat användas sedan metoden först introducerades 1997. De allra flesta studier där man använt VAC har varit öppna operationssår. Metoden har då visats kunna minska antalet såromläggningar, minska tiden för slutning av såret och minska följaktligen kostnaden för lång vårdtid på sjukhus. De flesta studier på kroniska sår har haft ett mycket litet antal patienter (under 10 patienter) och därför varit svåra att dra konklusiva slutsatser från. De flesta rapporter från VAC studier, om än baserade på små patientmaterial, är positiva när det gäller VAC-teknikens effekt på sårläkningen av fr.a. akuta sår. Ett fåtal studier på diabetiska fotsår finns (ref 1-10) och visar i de flesta fall goda resultat på små patient grupper (5-15 patienter). Metoden har de senaste åren använts för sårbehandling inom VG-regionen på såväl akuta som kroniska sår och brännskador. Metoden är dock relativt dyr jämfört med traditionella förband och våra kunskaper om dess verkningsmekanismer är få. Det faktum att en klar majoritet av vetenskapliga rapporter om VAC är positiva och beskriver vesäntligt förkortad vårdtid när metoden används jämfört med andra förband gör det motiverat att genomföra en välunderbyggd klinisk studie på effekterna av vakumförband på diabetiska fot- och bensår och med hjälp av traditionella kliniska mätmetoder parallellt med ny biochip teknologi och digital bildanalys som har vesäntligt högre förmåga att läsa detaljer i sårläkningsprocessen.

Syfte

Studiemål:

1.Studera läkningsförloppet i ett kroniskt sår behandlat med traditionella förband kontra vakum förband där effekterna på sårläkningen uppmätts med KLINISKA VARIABLER:
a.Granulationsytans utbredning i såret uppmätt med VISITRAC®
b.Granulationsytans utbredning baserad på klinisk bedömning av sköterska/läkare samt på digitala fotografier av såret. Utbredningen av granulationsvävnad uppskattas till fyra intervall:0-25%, 26-50%, 51-75%, 76-100%.
b.Sårytans storlek (graden av sammandragning) med VISITRAC®
c.Infektionstecken i såret (baserad dels på visuell bedömning samt på bakterieodling utförd på ytlig- och djup biopsi från såret)

2. Studera effekterna på sårläkningen med DIGITAL FÄRGANALYS (se bilaga):
a. Granulationsytans utbredning i såret
b. Cirkulation i såret
c. Ödem i såret
d. Infektionstecken i såret

3. Att genom analys i venblod, sårvätska, och sårvävnad av flera kaskadsystem (biomarkörer-se bilaga) som kontrollerar de viktigaste processerna vid sårläkning, kunna följa det sårläkningsförloppet i sår som behandlas med "neutrala" förband eller med vakum förband. Målet är att kunna identifiera patologiska störningar i de processer som styr sårets återbildning av proteinskelett (matrixbildning), inväxt av hudceller (reepitelialisering), kärlnybildning (angioneogenes), sårkontraktion och mediatorer som verkar hämmande på sårläkningsprocessen (ex metalloproteinaser, syndecaner, m.fl.).

Vidare kommer vi att använda våra kunskaper från studier på patienter med stora brännskador för att med hjälp av biomarkörer söka identifiera ytliga- och djupa sårinfektioner som idag är mycket svåra att diagnosticera med bakterieodling (vilket också försvårar beslut om insättning av antibiotika). Målet är att studera:

a. Uppkomsten av primära sårinfektioner (sårodling vid inklusion kontra dag 7 efter påbörjad behandling med vakumförband)
b. Uppkomsten av sekundära sårinfektioner

Effekten på sårsmärta uppmätt med visuell analog smärtskala (VAS)kommer att dokumenteras för att kontrollera ev. obehag av denna behandling

Studiedesign

Kvantitativ experimentell studie (=interventionsstudie)

Frågeställning / Hypotes

Mekanismer vid sårläkning:

Sårläkning kan sägas vara ett resultat av tre överlappande faser: inflammation, tillväxt (proliferation) och omkonstruktion (remodelling). Fibroblaster (hudceller) i sårets utkanter måste därvid genomgå en omvandling (phenotypic modulation) med kraftigt ökad celldelning under 3 dagar för att därefter börja vandra in i sårområdet där de producerar komponenter som bygger hudens skelett (typ I procollagen och matrix molekyler) i sårområdet. Omkring dag 7, när sårområdet är fyllt med matrix, omvandlas fibroblasterna till myofibroblaster som liknar muskelceller genom sitt rikliga innehåll av actinfillament (fjäderliknande trådar med förmåga att dra ihop sig). Dessa celler drar ihop sårkanterna så att såret sluts. Sårläkning är tveklöst en av de mest komplicerade biologiska processer i människokroppen och är ett resultat av ett samspel mellan olika vävnadsstrukturer och ett stort antal vävnadslokala celler och invandrande celler från blodbanan. De senare utgörs fr.a. av olika subgrupper av vita blodceller, ss neutrofiler, macrofager, mast celler och lymfocyter, som fungerar som immunologiska effektorceller (skydd mot främmande kroppar) samt en källa till bildning och frisättning av ett stort antal inflammationsmediatorer och cytokiner. Dessa mediatorer frisätts även från hudceller ss keratinocyter och endotelceller och styr alla viktiga funktioner vid sårläkning: rekrytyring av vita blodkroppar, nybildning av hudceller i såret (epitelialisering), ombyggnad av hudskelett (remodelling) och nybildning av blodkärl (angiogenes). Trombocyter, makrofager, leukocyter, fibroblaster, kärlendotel celler och keratinocyter frisätter en rad grupper av ämnen ss interferoner, integriner, proteoglykaner, glukosaminoglykaner, matrix metalloproteinaser och en rad cytokiner. Cytokinerna har den unika rollen att samordna de inflammatoriska processerna och de reparativa processerna och är därför centrala vid sårläkning. Vi känner till effekterna av enskilda cytokiner på enskilda processer men mycket lite om hur de samverkar för att skapa en normal läkning av ett sår. Inte heller har vi tillräckliga kunskaper om varför sårläkningen avbryts hos många patienter utan yttre förklaring. Infektion i såret är en känd faktor som hämmar sårläkningen men är svår att diagnostisera i tidigt skede eller när den går på djupet. P.g.a. uttalad resistens utveckling hos bakterier (Meticillin resistent staph. aureus (MRSA), Vancomycin resistenta enterococker(VRE)), undviker kliniker bredspektrum antibiotika annat än på säkra infektionstecken vilket ofta innebär att antibiotika inte sätts in eller i ett sent skede. Trots upprepade sårrevisioner/excisioner (man skär bort gammal sårvävnad ner till frisk vävnad) återgår inte sårläkningen hos vissa patienter till den normala utan att man finnerar yttre förklaring. Ökad kunskap om den normala läkningsprocessen ökar vår möjlighet att identifiera "felaktiga länkar" i sårläkningsprocessen vilket hjälper oss att bättre förstå problemen och att utvärdera den behandling som används för att lösa dessa problem. Vidare behöver bättre förstå varför viss behandling kan vara bättre än annan och hur man kan utnyttja dessa kunskaper för att utveckla bättre behandlingsmetoder. Idag har man mer och mer börjat använda kunskap rån kaskadsystemen för att utveckla "aktiva" förband som "stöder" den normala läkningsprocessen. Det som haltar är att man fortfarande använder trubbiga kliniska variabler för att utvärdera dessa nya metoder vilket bidragit till att resultaten varit svårtolkade. Under de senaste fem åren har kliniker börjat intressera sig för biochip teknologin för att utvärdera klinisk behandling. Målet med denna studie är att använda denna nya högkänsliga teknologi för att både studera normalförlopp och interventionsbehandling i kroniska sår.

Vi kommer att studera följande förlopp i sårläkningen:

← LÄKNINGSPROCESSEN i svårläkta sår vilket uppmäts genom att följa förändring av KLINISKA VARIABLER dvs. SÅRYTANS STORLEK och YTAN PÅ GRANULATIONSVÄVNAD under studieperioden.

← INFEKTIONSPREVALENS som mäts med hjälp av VÄVNADSODLING från sårets ytliga och djupa delar samt genom ANALYS AV CYTOKINER som aktiveras vid infektion.

← LÄKNINGSPROCESSEN uppmäts genom att följa förändring av BIOMARKÖRER i sårvätska och plasma. Det ger oss möjlighet att på djupet studera störningar i sårläkningsprocessen och dra lärdomar av dessa som kan användas för att förbättra behandlingen av kroniska, svårläkta sår.

← LÄKNINGSPROCESSEN uppmäts genom att följa förändring i såret med hjälp av DIGITAL IMAGE COLOR ANALYSIS som möjliggör en tidig analys av även små förändringar i såret (cirkulationsförändringar, ödem, infektion) utan att interferera med såret.

Vilka biomarkörer kommer att studeras?

TILLVÄXTFAKTORER från Leukocyter, fibroblaster, keratinocyter och trombocyter som befrämjar vävnadsreparation och påverkar hos kärl- och blodceller vid kärlnybildning: ex. PDGF, TGF-beta, VEGF, FGF, m.fl.

TILLVÄXTHÄMMANDE FAKTORER från Leukocyter, fibroblaster, keratinocyter som bryter ner matrix i såret matrix metalloproteinaser (MMP-2, MMP-3) samt vävnadsanatgonister mot dessa enzymer Tissue Inhibitor of Metalloproteinaser (TIMP-1).

INFLAMMATIONSMEDIATORER från Leukocyter, fibroblaster, keratinocyter som befrämjar invandring av vita blodkroppar in till såret och stimulerar dessa att frisätta andra inflammationsmediatorer stimulerar olika skeden i sårläkningen: ex. prostaglandiner, leukotriener, tromboxaner, ICAMs, VCAMs, m.fl.

INFEKTIONSMARKÖRER: Dessa substanser frisätts av olika celler i såret i samband med en bakteriell infektion. Preliminära studier utförda av oss visar att olika markörer signalerar olika grader av sårinfektion från ytlig till djup till blodinfektion (sepsis): ex. IL 1RA, IL 6, IL 8, GCSF, MIP, MCP-1. Dessutom frisätts dessa signalämnen redan inom ett dygn efter att en patologisk sårinfektion uppstått och långt innan kliniska tecken eller odlingsresultat kan visas. Genom att följa dessa biomarkörer kan en oönskad (patologisk) infektion skiljas från normal bakteriekolonisation med samma typ av bakterier (vilket en odling inte kan skilja åt). Detta beror på att normala hudbakterier inte utlöser frisättning av försvarsämnen medan samma typ av bakterie som har blivit vävnadsfientlig gör det.

CYTOKINER: Denna växande grupp av mediatorer (vi identifierar allt fler) utgör en central del i alla delar av sårläkningsprocessen inklusive infektionsförsvaret. Vi kommer att mäta ett stort antal cytokiner för att därigenom kunna få en bred uppfattning av vad som händer under hela sårläkningsfaserna och även kunna identifiera faktorer som bromsar sårläkningen. Ex. Eotaxin, IFN-beta, IFN-gamma, IL-1beta, IL-2, IL-4, IL-6, IL-6R, IL-8, IL-10, IL-12, IL-12p40, IL-12p70, IL-13, IL-17, IP-10, MCP-1, MCP4, MDC, MIP-1alfa, MIP-1beta, MIP-3alfa, RANTES, TARC, TNF-alfa, TNF-RI, TNF-RII

---

Metod: Urval / Representativitet

Patienter av båda könen, över 18 år med diabetes typ I eller II som har ett eller flera ben/fotsår som varit oläkta mer än 2 månader. Patienten får inte ha en allvarlig hudsjukdom eller stå på immunosuppressiv behandling (steroider, cytostatika).

Metod: Gruppindelning

Patienter som uppfyller inklusionskriteriet under "Urval" randomiseras till två grupper a. Behandling med traditionella förband (hydrofiber/polyurethan) b. Behandling med vakum förband. Randomiseringen kommer att göras av sjukhusapoteket och blockas i grupper om 4 eller 6 patienter där även ordningen på blocken randomiseras.

Metod: Intervention

Studiedesign

Öppen randomiserad prospektiv studie på polikliniska patienter med kroniska sår inkluderande två behandlingsgrupper (se även bilagor: Flödesprotokoll VAC kontrollpatient, flödesprotokoll VAC patient, VAC flödesschema slutversion):

Grupp 1 (VAC-behandling, n=65):
• Patienten behandlas med kontinuerlig VAC (för tekniska specifikationer se bilaga: studieprotokoll VAC-studien) från dag 0 (inkomstdagen) fram till dag 22 om inget avbrottskriterium uppkommit (se bilaga: studieprotokoll). Såromläggning sker varannan dag på mottagningen.
• Sårvätska i VAC-behållare (se bild i studieprotokoll) samlas från dag 2 och sedan 3 ggr/vecka i samband med såromläggning fram till dag 22. Vid såromläggningen byts sårvätskebehållaren mot ny tom behållare och behållaren med vätska märks och fryses. Hos några patienter med riklig vätskebildning från såret (n= 10), kommer sårvätska att samlas som ovan men även 2, 4 och 6 timmar efter VAC-behandlingens start (patienten ombedes stanna kvar på mottagningen och erbjuds fri måltid/fika). Avsikten med denna tidiga mätning är att utvärdera hur tidigt VAC-behandlingens effekt på såret kan identifieras.
• Sårets granuleringsgrad följes vid varje såromläggning. Vid granulationsvävnad i nivå med hudytan placeras Mepitel® förband mellan sårytan och VAC svampen för att sakta ner granulationsväxten.
• Vid blödning i samband med såromlägning (inväxt av granulationsvävnad i svampen) läggs Mepitel® förband mellan sårytan och svampen för att förhindra inväxt.

Grupp 2 (Behandling med hydrofiber/polyurethan förband, n=65):
• Såret behandlas i enlighet med klinisk praxis d.v.s. täcks med polyurethan förband (Allevyn®, Mepilex®) vid låg-måttlig sårvätskning eller med hydrofiber förband (Aquacel®) vid riklig sårvätskning. Byte mellan förbanden kan ske hos samma patient vid förändring av sårvätskemängden. Byte av förband sker på mottagningen 3 gånger per vecka fram till dag 22.
Gemensamma procedurer för båda patientgrupperna
• Stansbiopsi (6 mm) från sårkanten dag 0 och 7. Biopsierna läggs i kryorör, fryses i flytande kväve och överförs omedelbart till -85o C frys.
• Vävnadsodling (ytlig och djup) från såret dag 0 och 7 som sänds till bakt.lab. för odling och resistensbestämning
• Venprov (5 ml) dag 0 och sedan varannan dag i samband med såromläggning fram till dag 21. Proverna centrifugeras i kylcentrifug och plasma (ca 2 ml) överförs till kryorör som sparas i -85o C frys.
• Såret fotograferas med digitalkamera under standardiserade ljusbetingelser dag 0 och sedan varannan dag vid såromläggning fram till dag 22. Bilderna sparas i PICSARA kopplat till patientens journal (se Melior för elektronisk journalhantering). Bilderna kommer även att överföras till extern hårddisk för analys i DICA systemet (se bilaga 3). Den externa hårddisken förvaras i kassaskåp i låst rum där analys av bilderna sker på dator utan nätverkskoppling.
• Tåtryck uppmättes vid dag 0 och 22 för att erhålla ett mått på cirkulationen i benet.

Metod: Datainsamling

Data samlas av sårvårdssköterska kopplad till studien som även ansvar för patientinformation och inklusion av patienter i studien samt planering av återbesök i studien. Sårvårdssköterskan sköter alla omläggningar av patienten, gör klinisk bedömning av såret(där så krävs tillsammans med en ansvarig läkare), tar bilder av såret och fyller i patientprotokollet. Hon tar blodprover och vävnadsprover. Blodproverna centrifugeras i kylcentrifug på ortoped mottagningen varefter plasma pipetteras till 10 st kryorör (200 mikroliter) som förvaras i särskild frysask som läggs i låst -80C frys på ort.mottagningen. Sårbiopsier för biomarköranalys läggs i märkta plaströr som sparas i -80C frysen. Proverna flyttas sedan regelbundet till vårt biokemiska forskniningslaboratorium SU/Mölndal, där de lagras i -80C frys i avvaktan på analys. Sårbiopsier för odling skickas av sårvårdssköterskan till bakt.lab. SU/Sahlgrenska. Förvaring av prover sker i enlighet med biobankslagen (vår biobank har reg.nr. 723). Analys med biochip teknik sker av en särskilt utbildad forskningssköterska. Data kodas med patientens initialer och studiekod och sparas på dator på labbet kopplad till biochip enheten och utan koppling till internet. Labbet är larmat och endast behörig personal har tillträde. Protokoll sparas på mottagningen i låst skåp och överförs efterhand till kassaskåp i Prof. Jean Cassuto´s tjänsterum. För ytterliggare detaljer se vidare bilaga: Patientprotokoll.

Metod: Databearbetning

För skillnader i SÅRYTA vid studiens slut (dag 21) relativt studiens början (dag 0) beräknar vi minsta kliniskt relevanta skillnad i såryta mellan grupperna (d) till 20%, α-nivån väljs till 0.05, och statistisk power (1-β) till 0.8 vilket ger ett PI-värde (koefficienten för signifikansnivån och styrkan) på 2.8 vid ett konfidensintervall på 95%. Beräkning av stickprovets storlek i varje grupp gjordes med hjälp av nomogram baserat på power och standardized difference som ger ett mått på det totala stickprovet i studien (Altman, DG. How large a sample? In: Statistics in practice (eds. SM Gore and DG Altman, London, Brittish Medical Association, 6-8, 1982). Vi beräknar Standardized difference med hjälp av data från tidigare artikel (Mouës, CM et al. Wound rep reg 2004; 12: 11-17) där man jämfört effekten av VAC-behandling på sårytans storlek kontra koksalt förband. Författarna fann en minskning av sårytan på 3.8 %/dag (SD=1.93) i VAC-gruppen och 1.7 %/dag (SD=2.16) i kontrollgruppen vilket motsvarar 79.8% (P1) resp. 35.7% (P2) läkning efter 21 dagar. Vi beräknar n (antalet patienter i varje grupp) för proportioner (categorical data) dvs. för skillnader i sårytan vid dag 0 jämfört med dag 21 till n=48 patienter i varje grupp. För att säkerställa powernivån och kompensera för patientbortfall ökas patientunderlaget med drygt 30% till 65 patienter i varje grupp. Skillnader i såryta vid studiens slut mellan grupperna kommer att jämföras med Wilcoxon´s rank-sum test. Granulationsvävnadens utbredning kommer att analyseras med en time-to-event strategi med Kaplan-Meiers test följt av log-rank test. Demografiska data kommer att jämföras mellan grupperna med hjälp av two-sample t-test.
Det finns få studier på människa där man jämfört VAC med traditionell förbandsbehandling när det gäller skillnader mellan grupperna avseende biomarkörer och mediatorer (cytokiner, tillväxtfaktorer, metalloproteinaser, etc). I en studie som endast omfattade 6 patienter med trycksår, behandlades patienterna med VAC och plasma nivåerna av TNFα, IL-1β, MMP (matrix mettalloproteinas) och TIMP (tissue inhibitor of metalloproteinas) följdes under 7 dagar. Ingen fristående kontrollgrupp inkluderades (Stechmiller, JK et al. wound rep regen 2006; 14: 371-374). Vi använde studien ovan för beräkning av ett medelvärde för SD för TNFα och IL-1β till 2.0725. Skillnader över tiden (dag 0 till dag 7) var för TNFα = 22% medan motsvarande skillnad för IL-1β var 60%. För jämförelse mellan grupperna i denna studie avseende biomarkörer beräknar vi på en minsta skillnad på 20% mellan grupperna över studietiden (dag 0 till dag 21). Power anges till 0.8 och α-nivån väljs till 0.05, vilket vid beräkning av gruppstorlek (n) för kategoriska data ger n= 50 patienter/grupp. För att säkerställa powernivån och kompensera för patientbortfall ökas patientunderlaget med 30% till 65 patienter i varje grupp.
Vi väljer därför studiens stickprov till N=65 (65 patienter i varje grupp) för att tillgodose samma power för alla studievariabler. Det ackumulerade medelvärdet för varje biomarkör över tiden (22 dagar) kommer att beräknas för alla patienter i respektive grupp (estimated mean of accumulated mean values). Skillnader i medelvärden för individer i VAC resp. kontrollgruppen kommer att analyseras med Wilcoxon rank-sum test. ANOVA kommer att användas för att bestämma skillnader mellan grupperna vid enskilda tidpunkter och där skillnader påvisas kommer multipla jämförelser att göras med Student-Newman-Keuls test.

---

Förväntat resultat / Betydelse

Svårläkta diabetiska bensår är ett stort problemområde inom ortopedi/medicin med ökande antal patienter som söker vård. VG-regionens HTA-grupp (health Technology Assessment) har nyligen uppmärksammat problemet och de ökande kostnaderna för denna patientgrupp och därför uppmanat till studier som utvärderar effektiviteten hos den sårbehandlings alternativ som används i regionen, vilket sker inom ramen för detta projekt.
I en gemensam rapport från Stiftelsen för Strategisk Forskning, Vetenskapsrådet och VINNOVA konstaterade utredarna att ”modern forskning inom medicinsk teknik handlar mer och mer om att integrera biologi och medicin med teknik” och att ”den medicintekniska forskningen kan skynda på processen och se till att laboratorieresultat snabbare kommer till patientnytta” (se bilaga: Rapport från Vetenskapsrådet(VR 2006:8)). Vårt projekt inom SU/Mölndal är i linje med rapportens mål.
Biochip multi-array technology kommer från USA och är en en högkänslig metod för kvantitativ mätning av biomarkörer/receptorer i plasma- och vävnad. Dessa biomarkörer utgör kroppens signalsystem och styr de flesta av kroppens funktioner. Jämfört med äldre teknologi (ELISA, RIA) där 100μl plasma endast möjliggör analys av 1 biomarkör, kan biochip tekniken analysera 40 olika markörer. Dessutom är den nya tekniken, till skillnad från gamla metoder, okänslig för grumlingar i provet (se bilaga biochip technology). Det ger oss möjlighet i relativt små mängder plasma/vävnad mäta ett stort antal mediatorer och därmed möjlighet att läsa av hela processförlopp. Vår biochip utrustningen (Sector Imager 2400) är dyr och främst avsedd för forskning men utvecklingen gå mot små, billigare enheter. Vi fick nyligen låna två små biochip enheter (SI 100&400) som har ett rimligt pris (se bilagorna SI 100&400) och som vi kommer att testa med avseende på känslighet för användning på klinisk nivå med målet att inom 5 år kunna använda dessa i direkt anslutning till patientvården. De senaste åren har forskare inom klinisk forskning börjat allt mer börjat fokusera på Biochip tekniken som ett kraftfullt instrument för att få fram en stor mängd detaljerad information om biokemiska processer vid sjukliga förändringar i kroppen (se bilaga Information från Läkemedelsverket juni 2007). Genom att använda tekniken i våra studier ökar vi märkbart våra möjligheter att förstå patologin vid sårläkning, utvärdera etablerad och ny behandling av kroniska sår och därmed mer konklusivt ta ställning till vilka behandlingsmetoder som skall lyftas fram och vilka som inte har plats i dagens sårvård.

Referenser

1. Eldad A, et al. Vacuum-a novel method for treating chronic wounds. Harefuah 142 (12):834-846,2003.
2. Gesslein M, et al. Interdiciplinary management of complex chronic ulcers using vacuum assisted closure therapy and "burried chip skin grafts". Zentralbl Chir 131(suppl 1):S170-173,2006.
3. Jirkovska A, et al. Healing of skin lesions in diabetic foot syndrome during hospitalization. Vnitr Lek 52(5):459-464,2006.
4. Kopp J, et al. Buried chip skin grafting in neuropathic diabetic foot ulcers following vacuum-assisted wound bed preparation: enhancing a classic surgical tool with novel technologies. int J Low Extrem Wounds 3(3):168-171,2004.
5. Mccallon S, et al. vacuum-assisted closure versus saline-moistened gauze in the healing of postoperative diabetic foot wounds. Ostomy Wound Manage 46(8):28-32, 2000.
6. Mendonca D, et al. vacuum-assisted closure to aid wound healing in foot and ankle surgery. Foot Ankle Int 26(9):761-766,2005.
7. Mustoe T. Understanding chronic wounds: a unifying hypothesis on their pathogenesis and implications for therapy. Am J Surg 187(5A):65S-70S.
8. Shoufani A, et al. VAC-a new method for wound control and treatment. Harefuah 142(12):837-840,2003.
9. Sibbald R & Mahoney J. A consensus repport on the use of vacuum-assisted closure in chronic, difficult-to-heal wounds. Ostomy Wound Manage 49(11):52-66,2003.
10. Venturi M, et al. mechanisms and clinical applications of the vacuum-assisted closure (VAC) device: a review. Am J Clin Dermatol 6(3):185-194,2005.

Nödvändiga Bilagor

Etisk prövning

Ansökan till etikprövningsnämnden är gjord eller planeras

Datum för beslut från etikprövningsnämnden

2007-06-18

Diarienummer på beslut från etikprövningsnämnden

EPN Gbg dnr 290-07

Godkännande från etikprövningsnämnd krävs efter beslut för utbetalning av medel

---

Eventuella övriga bilagor

Bilagor

Flödesprotokoll VAC kontrollpatient Word 2003.doc

Bilaga 1. Flödesprotokoll
Filstorlek: 37 kB

flödesprotokoll VAC patient word 2003.doc

Bilaga 2. flödesprotokoll VAC-behandlad patient
Filstorlek: 40 kB

KCI VAC flödesschema slutversion.ppt

Bilaga 3. Flödesschema VAC-studie
Filstorlek: 242 kB

Patientinformation VAC-studie.pdf

Patientinformation
Filstorlek: 83 kB

Patientprotokoll VAC dag 0-22.doc

Patientprotokoll
Filstorlek: 122 kB

Studieprotokoll VAC-studien.pdf

Studieprotokoll
Filstorlek: 1072 kB

Digital bildanalys.pdf

Digital bildanalys
Filstorlek: 407 kB

Biochip Multi Array Technology.pdf

Biochip multi-array technology
Filstorlek: 759 kB

SECTOR 100.pdf

Sector 100
Filstorlek: 38 kB

SECTOR 400.pdf

Sector 400
Filstorlek: 41 kB

Rapport från Vetenskapsrådet.doc

Rapport från Vetenskapsrådet
Filstorlek: 134 kB

Info LV.pdf

Information från Läkemedsverket
Filstorlek: 1069 kB

Sammanfattande kostnadsbeskrivning för hela projektet

Total budget

Total summa

1 447 650

Utrustning

Analysplattor till Biochip enheten med specifika antikroppar för olika biomarkörer uppdelade i processområden. T.ex. Human TH1/TH2 10-plex ultra sensitive kit avser cytokiner som kontrollerar de centrala delarna i sårläkningsprocessen.

Äskade medel för nästa kalenderår

Ekonomisk sammanställning