1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

A study of growth factor and interleukin (cytokine) patterns in hemodialysis patients and/or patients with ANCA-associated vasculitis.

Sammanfattning av projektet

Undergruppering av blodets antikroppsklasser vid vaccination mot hepatit B hos dialyspatienter har tidigare studerats av vår grupp. Mekanismerna vid avvikande antikroppsmönster i blodet skulle kunna vara relaterade till cytokinmönster (mönster av signalsubstanser). I senare studier har cytokinerna (signalsubstanserna) Interleukin-17 och 18 (Il-17 och Il-18) visats vara relaterade till sjukdomsaktivitet vid några immunrelaterade sjukdomstillstånd. Il-18 nivåerna har visats kunna vara uppreglerade i njurparenchymcellerna (njurvävnaden) hos patienter med systemsjukdomen ANCA-vaskulit. Förhöjda Il-18 nivåer har även visats förekomma hos hemodialyspatienter. Dessa patienter har en ökad tendens till atheroskleros (åderförkalkning). Det finns vissa tecken till att Il-18 kan delta i atherosklerosprocessen. Il-18 har också visats vara associerat med erosiv sjukdom vid Rheumatoid Arthrit. För att öka kunskapen om patogenesen (sjukdomsorsaken)vid ANCA-associerad vaskulit med njurengagemang (njurpåverkan)har vi studerat IgG-subklasser (undergrupper) av autoantikroppen och IL-18 nivåerna vid dessa tillstånd och relaterat detta till nivåerna hos hemodialyspatienter utan vaskulit samt hos friska kontroller. Vi avser nu att studera förekomsten av ett annat cytokin, HGF (hepatocyte growth factor) hos hemodialyspatienter med hypotesen att denna faktor kan påverka läkningsprocesser i kärlväggen hos denna patientgrupp med accelererad atheroscleros. Andra cytokinanalyser som är möjliga att utföra i denna patientgrupp är t.ex. Interleukin-6(Il-6),som i en studie har korrelerat till överlevnaden av patienter i hemodialys.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

Inlagda MeSH-termer

Vasculitis

Inflammation of any one of the blood vessels, including the ARTERIES; VEINS; and rest of the vasculature system in the body.

Cardiovascular Diseases

Pathological conditions involving the CARDIOVASCULAR SYSTEM including the HEART; the BLOOD VESSELS; or the PERICARDIUM.

Projektets delaktighet i utbildning

Avhandling
D-uppsats / Magisterexamen
C-uppsats / Kandidatexamen
ST-läkarutbildning
Annan utbildning
Ej del i utbildning

3. Processen och projektets redovisning

Pågående aktiviteter

Planering och förberedelse före datainsamling
Datainsamling pågår
Analys av insamlade data pågår
Författande av skriftlig redovisning / publikation pågår
En eller flera publikationer från projektet är publicerade
Slutfört och inget mer görs inom ramen för detta projekt

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2010-06-01

Datum för påbörjande av datainsamling

2012-01-01

Datum då projektet är slutrapporterat

2013-12-31

Publikationer från detta projekt

1. Monitoring hepatitis C infection in a major Swedish nephrology unit and molecular resolution of a new case of nosocomial transmission.

   Almroth Gabriel, Ekermo Bengt, Akerlind Britt, Månsson Ann-Sofie, Widell Anders.

   J Med Virol. 2010:82(2):249-56.

   [Links: PMID: 20029812 | DOI länk][Source: PubMed®]
2. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis.

   Fellström Bengt C, Jardine Alan G, Schmieder Roland E, Holdaas Hallvard, Bannister Kym, Beutler Jaap, Chae Dong-Wan, Chevaile Alejandro, Cobbe Stuart M, Grönhagen-Riska Carola, De Lima José J, Lins Robert, Mayer Gert, McMahon Alan W, Parving Hans-Henrik, Remuzzi Giuseppe, Samuelsson Ola, Sonkodi Sandor, Sci D, Süleymanlar Gultekin, Tsakiris Dimitrios, Tesar Vladimir, Todorov Vasil, Wiecek Andrzej, Wüthrich Rudolf P, Gottlow Mattis, Johnsson Eva, Zannad Faiez;
   AURORA Study Group.

   N Engl J Med. 2009:360(14):1395-407.

   [Links: PMID: 19332456 | DOI länk][Source: PubMed®]
3. Long-term treatment results and the immunoglobulin G subclass distribution patterns of proteinase-3-antineutrophil cytoplasm antibody (ANCA) and myeloperoxidase-ANCA in ANCA-associated vasculitis.

   Almroth Gabriel, Berlin Gösta, Andersson Bengt, Hahn-Zoric Mirjana.

   Scand J Urol Nephrol. 2009:43(2):160-70.

   [Links: PMID: 18979374 | DOI länk][Source: PubMed®]
4. Serum concentration of interleukin-18 is up-regulated in patients with ANCA-associated vasculitis.

   Hultgren O, Andersson B, Hahn-Zoric M, Almroth G.

   Autoimmunity 2007:40(7):529-31.

   [Links: PMID: 17966043 | DOI länk][Source: PubMed®]
5. Decreased biological activity of hepatocyte growth factor during chronic renal failure.

   Uhlin Fredrik, Nayeri Fariba, Nayeri Tayeb, Brudin Lars, Almroth Gabriel.

   San Diego: Amercan Society of Nephrology; 2009.

   [Source: User]

Tillämpning av resultat - tidsaspekt (projektledarens bedömning)

Resultaten tillämpas redan i praktisk verksamhet.

Tillämpning av resultat - genomslag (projektledarens bedömning)

Internationellt (i flera länder)

Tillämpning av resultat - beskrivning

Se publikationer 1-3 samt 5 ovan.

4. Detaljerad projektbeskrivning

Bakgrundsbeskrivning

Avvikelser i immunförsvaret hos hemodialyspatienter liksom antikroppsmönster hos den autoimmuna sjukdomen ANCA-associerad vaskulit har tidigare studerats av vår grupp(1,2). Mekanismen vid avvikelser av antikroppsmönster i blodet och i autoantikroppar skulle kunna vara relaterade till cytokinmönster (mönster av signalsubstanser).Cytokinerna 1l-17 och Il-18 har visats vara relaterade till sjukdomsaktivitet vid några immunrelaterade sjukdomstillstånd. Förhöjda Il-18 nivåer skulle kunna tala för att T-cellsmedierade reaktioner mot ANCA-antigenerna proteinas-3 och myeloperoxidas förekommer i kärlväggar. Il-18 nivåerna har visats kunna vara uppreglerade i njurcellerna hos patienter med ANCA-vaskulit.Förhöjda Il-18 nivåer har visats förekomma hos hemodialyspatienter. Dessa patienter har en ökad förekomst av atheroscleros (åderförkalkning)(3,4,5,6). Det finns vissa data som tyder på att Il-18 skulle kunna vara involverat i atherosclerosprocessen. För att öka kunskapen om patogenesen (sjukdomsorsaken) vid ANCA-associerad vaskulit med njurengagement (njurpåverkan)har vi studerat IgG subklasser (undergrupper)av autoantikroppen och Il-18 nivåerna vid dessa tillstånd och relaterat detta till nivåerna hos hemodialyspatienter utan vaskulit samt hos friska kontroller(1,3). Hepatocyte growth factor (HGF) är en tillväxtfaktor som produceras av mesenchymala celler (stamceller) vid skador(7,8). HGF är en potent regenerativ faktor av adulta epitheliala och endoteliala celler som bidrar till att skapa en effektiv cirkulation i skadade organ. Man har tidigare visat att totalmängden HGF ökar vid infektioner. Surface Plasmon Resonance (SPR) är ett optiskt detektionssystem som undersöker bindningsaffiniteteten till olika ligander hos ett protein. Genom att undersöka flera HGF rekombinanta analysuppsättningar och endogent HGF som påvisats, både hos friska och vid sjukkdom, har en metod kunnat etableras som kan skilja biologisk aktivitet hos HGF från totalmängd. En diskrepans (skillnad) mellan totalmängd och biologisk aktivitet har observerats vid kronisk inflammation. Således har vi visat att den biologiska aktiviteten av HGF minskade under kronisk inflammation liksom hos patienter med kroniska sår. Hos sådana patienter visade det sig att administrering av biologiskt aktivt HGF kunde läka skador.

Syfte

Att studera faktorer i immunförsvaret som kan ha betydelse för atherosclerosprocessen respektive läkningsprocesser i kärlväggen hos hemodialyspatienter och/eller patienter med systemsjukdomen ANCA-associerad vaskulit. Att hitta en metod för att undersöka den aktiva formen av tillväxtfaktorn HGF och att studera underliggande orsaker till varför skador i njurarna blir bestående och framskrider hos patienter med kronisk njursvikt.

Frågeställning / Hypoteser

Vi har i en pilotstudie visat att hemodialyspatienter har höga cirkulerande nivåer av tillväxtfaktorn HGF (hepatocyte growth factor men reducerad biologisk aktivitet av denna faktor jämfört med hos friska. Vi avser bekräfta detta med kompletterande studier och relatera detta till nivåer av andra cytokiner i de nämnda patientgrupperna (9,10).

Teoretisk referensram

Undersökning av den biologiska aktiviteten av HGF hos hemodialyspatienter pågår(11).Förhöjda nivåer av cytokinet Il-6 har nyligen visats korrelera till ökad mortalitet (dödlighet) hos hemodialyspatienter(10) och detta cytokin skulle kunna undersökas även för våra patienter. HGF har även studerats vid annan njursjukdom (12). I andra studier har man funnit inflammationsmarörer som c-reaktivt protein vara förhöjda hos hemodialyspatienter (13). Lokala processer som peridontit (tandköttsinflammation) har visats vara associerade till kärlskador i vissa patientgrupper (14).

Metod: Gruppindelning

Tre grupper: Hemodialyspatienter, friska kontrollpersoner och patienter med ANCA-associerad vaskulit är aktuella för analys. Se tidigare publikationer.

Metod: Databearbetning

Databearbetning beräknas ske under 2012.

Resultat

För resultat se tidigare originalarbeten och abstract.

Diskussion

Resultaten av studien kan vara av betydelse för riskfaktorer vad gäller atheroscleroskomplikationer (stroke, hjärtinfarkt och död)i de undersökta patientgrupperna. Såväl vad gäller mekanismer för skador i kärlväggen som för inflammation
i kärlendotelet. Studier av nya dialysmetoder där man hoppas kunna minska inflammationsreaktionerna hos hemodialyspatienter (12) pågår vid vår klinik.

Slutsats

Vi har tidigare studerat avvikelser i immunförsvaret hos dialyspatienter och patienter med ANCA-associerad vaskulit. Ett fortsatt studium av mekanismerna av dessa sjukdomar liksom av specifika cytokiner och tillväxtfaktorer kommer att ske under 2012-2013 med redovisning 2013-2014.

Referenser

1. Serum concentration of interleukin-18 is up-regulated in patients with ANCA-associated vasculitis.

   Hultgren O, Andersson B, Hahn-Zoric M, Almroth G.

   Autoimmunity 2007:40(7):529-31.

   [Links: PMID: 17966043 | DOI länk][Source: PubMed®]
2. Monitoring hepatitis C infection in a major Swedish nephrology unit and molecular resolution of a new case of nosocomial transmission.

   Almroth Gabriel, Ekermo Bengt, Akerlind Britt, Månsson Ann-Sofie, Widell Anders.

   J Med Virol. 2010:82(2):249-56.

   [Links: PMID: 20029812 | DOI länk][Source: PubMed®]
3. Long-term treatment results and the immunoglobulin G subclass distribution patterns of proteinase-3-antineutrophil cytoplasm antibody (ANCA) and myeloperoxidase-ANCA in ANCA-associated vasculitis.

   Almroth Gabriel, Berlin Gösta, Andersson Bengt, Hahn-Zoric Mirjana.

   Scand J Urol Nephrol. 2009:43(2):160-70.

   [Links: PMID: 18979374 | DOI länk][Source: PubMed®]
4. Swedish experience of the Dialock.

   Metry George, Uhlin Fredrik, Almroth Gabriel.

   Scand J Urol Nephrol. 2007:41(3):249-53.

   [Links: PMID: 17469036 | DOI länk][Source: PubMed®]
5. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis.

   Fellström Bengt C, Jardine Alan G, Schmieder Roland E, Holdaas Hallvard, Bannister Kym, Beutler Jaap, Chae Dong-Wan, Chevaile Alejandro, Cobbe Stuart M, Grönhagen-Riska Carola, De Lima José J, Lins Robert, Mayer Gert, McMahon Alan W, Parving Hans-Henrik, Remuzzi Giuseppe, Samuelsson Ola, Sonkodi Sandor, Sci D, Süleymanlar Gultekin, Tsakiris Dimitrios, Tesar Vladimir, Todorov Vasil, Wiecek Andrzej, Wüthrich Rudolf P, Gottlow Mattis, Johnsson Eva, Zannad Faiez;
   AURORA Study Group.

   N Engl J Med. 2009:360(14):1395-407.

   [Links: PMID: 19332456 | DOI länk][Source: PubMed®]
6. Perspectives on hepatitis B infections and the efficacy of vaccination (hepatitis B and pneumococci) in dialysis patients.

   Almroth G, Uhlin F, Ekermo B, Isaksson B, Kaijser B, Andersson B, Hahn-Zoric M, Sällberg M.

   Ups J Med Sci. 2003:108(1):61-74.

   [Links: PMID: 12903838][Source: PubMed®]
7. Clinical impact of real-time evaluation of the biological activity and degradation of hepatocyte growth factor.

   Nayeri Fariba, Nayeri Tayeb, Aili Daniel, Brudin Lars, Liedberg Bo.

   Growth Factors 2008:26(3):163-71.

   [Links: PMID: 18569024 | DOI länk][Source: PubMed®]
8. An in vitro model for assessment of the biological activity of hepatocyte growth factor.

   Nayeri Fariba, Holmgren-Pettersson Kajsa, Perskvist Nasrin, Forsberg Pia, Peterson Curt, Sundqvist Tommy.

   Growth Factors 2007:25(1):33-40.

   [Links: PMID: 17454148 | DOI länk][Source: PubMed®]
9. Long-term outcomes in online hemodiafiltration and high-flux hemodialysis: a comparative analysis.

   Vilar A, Fry A, Wellsted A.

   Clin J Am Soc Nephrol 2009:4

   [Source: User]
10. Plasma interleukin-6 is independently associated with mortality in both hemodialysis and pre-dialysis patients with chronic kidney disease.

    Barreto A, Berreto A.

    Kidney International 2010:77(6)

    [Source: User]
11. Decreased biological activity of hepatocyte growth factor during chronic renal failure.

    Uhlin Fredrik, Nayeri Fariba, Nayeri Tayeb, Brudin Lars, Almroth Gabriel.

    San Diego: American Society of Nephrology; 2009.

    [Source: User]
12. Hepatocyte growth factor signaling ameliorates podocyte injury and proteinuria.

    Dai Chunsun, Saleem Moin A, Holzman Lawrence B, Mathieson Peter, Liu Youhua.

    Kidney international 2010:77

    [Source: User]
13. C-reactive protein levels are associated with arterial media calcification in nondiabetic patients with end-stage renal disease on long-term hemodialysis.

    Marinelli A, Orlandi L.

    Clinical Nephrology 2011:76(6)

    [Source: User]
14. Lipoxin A4 inhibits Porphyromonas gingivalis-induced aggregation and reactive oxygen species production by modulating neutrophil platelet interaction and CD11b expression.

    Börgesson E, Lönn J, Bergström I, Brodin VP, Ramström S, Nayeri F, Särndahl E, Bengtsson T.

    Infection and immunity 2011:79:1489-97.

    [Source: User]