Immunologiska effekter av antibiotika (doxycyklin) på klinisk och cellulär nivå hos patienter med kvarstående besvär efter genomgången, behandlad neuroborrelios.
Registration number: LIO-108591
Kliniskt forskningsprojekt för ST-läkare vid Landstinget i Östergötland
Application started by: Johanna Sjöwall, 2010-03-02
Professional title at the time of application: ST-läkare
Work place at the time of application: Infektionskliniken i Östergötland
Last updated / corrected by: Studierektorskansliet Beslut, 2010-10-14
Application received by: Landstinget i Östergötland
Granted, reminder

Applicant: Johanna Sjöwall
Läkare, Infektionskliniken i Östergötland

Information

Ämnesområde

Mikrobiologi, immunologi och infektionssjukdomar

Sammanfattning av projektet

Lyme borrelios är en fästingburen infektion orsakad av gramnegativa bakterien Borrelia burgdorferi. Varje år drabbas 5-10 000 svenskar av infektionen, som stadigt ökar delvis pga förändrade klimatförhållanden och delvis beronde på den allmänna medvetenheten hos befolkningen. Den indelas efter symtom i olika stadier, tidig lokaliserad, tidig disseminerad och sent stadium. I det tidiga stadiet är erythema migrans, den klassiska migrerande hudrodnaden på platsen för fästingbetttet, det vanligaste symtomet. I det tidiga disseminerade stadiet ingår neuroborrelios (NB). I Sverige är NB den vanligaste orsaken till bakteriell (serös) meningit. I det sena stadiet, som i obehandlat tillstånd kallas kroniskt, dominerar symtom från nervsystemet, leder och hud, varav kronisk NB idag är mycket ovanligt, medan kronisk Lyme artrit och acrodermatitits chronicum atrophicans (kronisk hudborrelios) förekommer oftare. Vanligtvis läker infektionen ut med antibiotika givet tidigt i förloppet. Hos vissa patienter utvecklas, efter genomgången och behandlad NB, ett tillstånd med persisterande besvär med ffa neuromuskulär och kognitiv funktionsnedsättning. Dessa patienter har ökat i antal senaste decenniet och patientföreningar finns idag för att föra deras talan. De mår både fysiskt och psykiskt dåligt, konsumerar mycket sjukvård och är ofta sjukskrivna. Sjukvården saknar direktiv och consensus beträffande utredning och behandling av dylika besvär. Orsakerna till de kvarstående besvären är förmodligen komplexa och ej helt kartlagda och kan sannolikt förklaras av flera olika mekanismer. Långdragen inflammation trots avsaknad av bakterier med autoimmunliknande genes är en möjlig hypotes. En annan förklaring kan vara kvarstående vävnadsskada. Det finns även studier som tyder på att Borrelia spiroketen kan omvandlas till en resistent cystform eller att spiroketer kan gömma sig i celler eller i bindväv. Även om det finns studier som tyder på att det förekommer behandlingsresistent Borrelia infektion, finns ingen klinisk evidens på att Borrelia spiroketen kan utveckla resistens mot antibiotika om gängse behandlingsrekommendationer i Sverige följs. Dessa patienter upplever ofta en kortvarig förbättring under en förnyad antibiotikabehandling, men symtomen återkommer efter avslutad behandling. Vår forskargrupp har i flera studier kunnat visa att immunologiska mekanismer sannolikt bidrar till patogenesen vid kvarstående besvär efter genomgången NB.
Förutom att ta död på bakterien, kan antibiotika även påverka immunförsvaret direkt. Bland annat doxycyklin, som används för behandling av NB, har i djurförsök visat sig hämma produktionen av ett flertal signalsubstanser, som styr inflammation. Detta har utnyttjats även i kliniska prövningar vid behandling av t.ex. sjukdomen multipel skleros (MS), där en fjärde generation tetracyklin (antibiotika) har använts för att dämpa neuroinflammation. Vår forskargrupp har anledning att tro att den kortvariga förbättring som observeras hos ovanstående patienter under antibiotikabehandling, i själva verket kan bero på en sådan immunmodulerande effekt hos antibiotika, dvs att inflammationen dämpas, vilket ger lindring av symtomen.
Den primära målsättningen med studien är att undersöka huruvida antibiotika har en immunologisk och/eller klinisk inverkan på utläkning av persisterande symptom efter behandlad NB. En sekundär målsättning är att få bättre kunskap om varför vissa patienter inte blir helt friska utan utvecklar långvariga besvär samt att åstadkomma förbättrad behandling av patienter med Borrelia infektion och därigenom undvika långvarigt lidande för individen.
Läkemedlet Doxycyklin, som avses att studeras är sedan lång tid kliniskt väl dokumenterat och används för behandling av bland annat diagnosen NB. God effekt erhålls vid behandling av akut NB, medan god dokumentation beträffande behandlingseffekt av långvariga besvär efter genomgången NB saknas.
Studien (arbete IV i avhandlingen) är en randomiserad, dubbelblind cross-over studie, godkänd av Läkemedelsverket, som pågått under åren 2004-2006 på Infektionsklinikens mottagning i Linköping. Johanna Sjöwall och Pia Forsberg har varit ansvariga för studien. Forskningssjuksköterska Lotta Lindvall har ansvarat för provtagning, dokumentation av blodprovssvar och läkemedelshantering. Upplägget har varit enligt följande:
Pat med kvarstående besvär efter säkerställd och behandlad NB genomgår somatisk och psykisk undersökning, varefter diverse inflammatoriska och rutinblodprov tas och pats kvarstående besvär definieras som utgångsvärde. Pat indelas i 2 grupper mha dubbelblind randomisering, där den ena gruppen får aktiv substans T. Doxyferm 200 mg x 1 i 3 v, den andra placebo under samma tid. Under hela behandlingstiden för pat symtomdagbok över de i början definierade kvarstående besvären och gör VAS-symtomskattning dagligen. Läkarbesök sker 4 ggr under studiens gång, då neurologisk och somatisk undersökning görs. Efter 4-6 dgrs beh. samt efter avslutad kur tas blodprover. Efter 6 v. wash-out period sker dubbelblind cross-over av grupperna, där den motsatta gruppen ehåller T. Doxyferm 200 mg x 1 i 3 v. och den andra placebo under samma tid. Efter avslutad kur tas ånyo blodprov. Patienterna får även fylla i frågeformulär avseende somatiska och psykiska symtom enl ett standardiserat formulär (SF-36). Förutom analys av rutinparametrar i blod analyseras även produktion av olika signalsubstanser hos immunceller med och utan antigenstimulering med sk. ELISPOT-teknik. Detta sker på AIR:s forskningslab.
Sammanlagt 15 patienter har deltagit i studien, som avslutades 2007. Samtliga data kommer nu att bearbetas statistiskt, sammanställas och behandlingskoden brytas. Resultaten sammanställs under hösten 2010 i manusform för att publiceras i en internationell, vetenskaplig tidskrift. Den sökande planerar att disputera i maj 2011, varför det är mycket angeläget att få forskningstid avsatt för detta under våren 2011!

Doktorandanmäld

Ja
Nej

Halvtidskontroll

Ja
Nej

Medicine doktor

Ja
Nej

Docent

Ja
Nej

Medarbetare/handledare

Medarbetare/Medsökande

Christina Ekerfelt
Annan tjänstetitel, Klinisk immunologi, IKE

Jan Ernerudh
Läkare, IKE, avdelningen för Klinisk Immunologi, Linköpings Universitet

---

Handledare

pia forsberg
Läkare, infektionskliniken, ike

Forskningsmeriter

Publikationslista är inlagd/uppdaterad i ansökningssystemets personkort

Ja
Nej

Forskningsmeriter (beskriv här eventuella tidigare forskningserfarenheter samt relevanta utbildningsmoment, utmärkelser m m)

Presentationer/konferensdeltagande:
HU Research Symposium, Linköping, 2003 (oral presentation)
Immunologiskt Forum, Karolinska Institutet, Stockholm, 2004 (oral presentation)
Internationell Immunologikongress, Montreal, Kanada, 2004 (poster)
Svenska Läkarsällskapets Riksstämma, Göteborg, 2004 (poster)
Internationell Borrelia kongress, Wien, Österrike, 2005 (poster)

Biomedicinska forskarskolan 1999-2000 och Magisterexamen i medicin, 2000.
Doktorandregistrerad sedan oktober 2002. Heltidsanställd som doktorand, IKE, 2003-2005.
Gästforskare på Rockefeller University, Manhattan, New York, USA, under 4 veckors tid 1999.

Praktisk handledare för student i Medicinsk Biologi, examensarbete 20 poäng, Hälsouniversitetet, Linköping, 2003
Praktisk handledare för student på läkarutbildningen, fördjupningsarbete, Hälsouniversitetet, Linköping, 2004
Basgruppshandledare för kursen ”Autoimmunity”, 6 poäng, Linköping, 2003 och 2004
Mentor på Biomedicinska Forskarskolan, Hälsouniversitetet, Linköping, 2004-2005.
Bitr. handledare för ST-läkare, allmänmedicin, fördjupningsarbete 10 p, 2008-2010.

Forskningstid

Forskningstid önskas för följande antal månader (1-3 månader kan sökas)

3

Tidplan för uttag av forskningstid

Uppge andra källor som du sökt bidrag ifrån för detta projekt